合成L?草銨膦中間體(S)?3?氨基?γ?丁內(nèi)酯鹽酸鹽的方法及應用
【專利摘要】本發(fā)明涉及屬于農(nóng)藥化學領(lǐng)域，具體涉及一種合成L?草銨膦中間體(S)?3?氨基?γ?丁內(nèi)酯鹽酸鹽的方法及應用。該方法以L?蛋氨酸、濃鹽酸以及氯乙酸或溴乙酸為原料，通過一鍋法反應制備得到。本發(fā)明方法操作及純化過程簡單，收率高；能顯著降低L?草銨膦的生產(chǎn)成本。
【專利說明】
合成L-草銨麟中間體(S)-3-氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽的方法及 應用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于農(nóng)藥化學領(lǐng)域，具體涉及一種合成L-草銨膦中間體(S)-3-氨基-γ-丁 內(nèi)酯鹽酸鹽的方法及應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 草銨膦是赫斯特公司（目前歸屬于拜耳公司）于上世紀80年代開發(fā)的新型滅生性 除草劑，可用于果園、葡萄園、非耕地防除一年和多年生雙子葉及禾本科雜草，是目前用量 僅次于草甘膦的世界第二大轉(zhuǎn)基因作物耐受除草劑。草銨膦作用方式和機理:它以植物綠 色莖葉接觸吸收為主，內(nèi)吸作用和木質(zhì)部傳導有限無土壤除草活性。它具有積銨觸殺，抑制 植物體內(nèi)的谷氨酰胺合成酶活性，導致谷氨酰胺合成受阻、氮代謝紊亂、銨離子累積，從而 破壞植物細胞膜，阻止植物光合作用而枯死。草銨膦獨特的"積銨觸殺"作用機理，它可防除 果樹、中耕作物、蔬菜及非耕地中幾乎所有常見的一年生和多年生綠色雜草和植物，而且近 年來在我國華南長期使用草甘膦和百草枯產(chǎn)生的耐藥性和抗藥性的難治雜草有很強的防 除效果。更重要的是它具有殺草速度快、持效期長，全年用藥次數(shù)少，除草效率高，事半功 倍，省工省力的特點。另外該除草劑還具有低毒、易降解等特點，而且可以以水為基劑，使用 安全方便。
[0003] 草銨膦具有兩種不同的對映體(D-/L-草銨膦），但只有L-草銨膦具有植物毒性，且 在土壤中易分解，對人類和動物的毒性較小，對環(huán)境的破環(huán)力小。目前市場上銷售的草銨膦 一般都是外消旋混合物。如果草銨膦產(chǎn)品能以L-構(gòu)型的純化學異構(gòu)體形式使用，可使草銨 膦的使用量降低50%，這對于提高原子經(jīng)濟性、降低使用成本、減輕環(huán)境壓力都具有十分重 要的意義。
[0004] L-草銨膦的制備方法主要有三種：（1)用生物發(fā)酵法合成；（2)化學不對稱合成法； (3)先合成DL混合草銨膦，然后再進行拆分。目前研究較多是采用化學不對稱合成的方法直 接制備L-草銨膦。關(guān)于L-草銨膦的化學合成，國內(nèi)外已有一些文獻報道（如CN105131032、 CN1035398、CN105218579等），但大多數(shù)所用磷試劑或手性催化劑的價格較貴，而且實驗操 作比較復雜，不利于工業(yè)化。經(jīng)過研究對比發(fā)現(xiàn)，US 5442088中提到的以光學純（S)-3-氨 基-γ-丁內(nèi)酯衍生物為起始物料，經(jīng)過簡單的氨基保護、開環(huán)、abuzov、水解反應即可得到 94.2%的高ee%值L-草銨膦。而且經(jīng)過優(yōu)化后，其整個操作和純化工藝都相對比較簡單，整 體收率可達到50 %左右。其合成路線如下：
[0006]通過以上合成路線可以看出，（S)-3_氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽是該路線的重要中間 體，它的光學純度及成本對終產(chǎn)品的光學純度及成本有著重要的影響。文獻中主要以L-蛋 氨酸為原料，通過三步反應來合成(S)-3-氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽，其反應式如下：
[0008] 該路線不僅步驟長，而且反應過程中要用到價格比較貴的劇毒品碘甲烷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種合成L-草銨膦中間體(S)-3-氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽的 方法及應用。
[0010] 本發(fā)明技術(shù)方案如下：
[0011] 一種合成（S)-3-氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽的方法，以L-蛋氨酸、濃鹽酸以及鹵代乙 酸為原料，通過一鍋法(one-pot)反應制備得到，所述鹵代乙酸為氯乙酸或溴乙酸。其反應 路線如下：
[0013] 具體地，所述氯乙酸為一氯醋酸，化學式為CH2C1C00H;所述溴乙酸一溴乙酸，化學 式為 BrCH2C00H。
[0014] 優(yōu)選地，所述反應溫度為60~120°C，更優(yōu)選為100°C。
[0015] 優(yōu)選地，反應時間為3-12小時。
[0016]優(yōu)選地，所述原料L-蛋氨酸與鹵代乙酸（即氯乙酸或溴乙酸）的摩爾比為1:1~1: 2.5〇
[0017]優(yōu)選地，所述原料L-蛋氨酸與濃鹽酸的摩爾比為1:1~1:2.5。
[0018]優(yōu)選地，所述反應溶劑為水。
[0019]具體地，上述合成(S)-3-氨基-γ -丁內(nèi)酯鹽酸鹽的方法，包括以下步驟：
[0020] 1)將L-蛋氨酸以及溴乙酸或氯乙酸溶于水中（優(yōu)選L-蛋氨酸在水中的濃度為0.6- 1.5mol/L)，加入濃鹽酸，升溫至60~120°C，優(yōu)選100°C，反應3~12小時；減壓濃縮除去溶 劑；
[0021] 其中，原料L-蛋氨酸與氯乙酸或溴乙酸的摩爾比為：1:1~1:2.5;原料L-蛋氨酸與 濃鹽酸的摩爾比為1:1~1:2.5;
[0022] 2)向步驟1)所得反應產(chǎn)物中加入1~5倍體積的醇類溶劑，升溫至回流，攪拌1~3 小時，冷卻至室溫，攪拌3~10小時，抽濾，即得。
[0023]優(yōu)選地，步驟2)所述醇類溶劑為乙醇、異丙醇、甲醇、正丁醇中的一種或多種。
[0024]本發(fā)明還包括上述方法在制備L-草銨膦中的應用。
[0025] 本發(fā)明有益效果:本發(fā)明方法通過一鍋法制備完成，所得中間體(S)-3_氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽的光學純度高；而且操作及純化過程簡單，收率高，收率可達82 %以上。能顯 著降低L-草銨膦的生產(chǎn)成本。
【具體實施方式】
[0026] 以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。以下實施例中涉及到 的原料均可市購獲得，涉及到的操作如無特殊說明均為本領(lǐng)域常規(guī)操作。
[0027] 實施例l(S)-3_氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽的制備
[0028]將1L水加入三口瓶中，攪拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、氯乙酸（126.7g)和濃鹽 酸（112mL)，加完后升溫至100°C，反應6小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。向殘留物中 加入乙醇(200mL)，升溫至回流，攪拌1小時。冷卻至室溫，攪拌6小時，抽濾得白色固體（（S)- 3-氨基-γ_ 丁內(nèi)酯鹽酸鹽）151.2g，收率:82%。
[0029] 實施例2
[0030]將1L水加入三口瓶中，攪拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、溴乙酸（204.9g)和濃鹽 酸（112mL)，加完后升溫至100°C，反應4小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。向殘留物中 加入異丙醇（200mL)，升溫至回流，攪拌2小時。冷卻至室溫，攪拌6小時，抽濾得白色固體 ((S) -3-氨基-γ -丁內(nèi)酯鹽酸鹽）156 · 7g，收率:85 %。
[0031] 實施例3
[0032]將1L水加入三口瓶中，攪拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、氯乙酸（190g)和濃鹽酸 (134mL)，加完后升溫至100°C，反應6小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。向殘留物中加 入乙醇（250mL)，升溫至回流，攪拌1小時。冷卻至室溫，攪拌10小時，抽濾得白色固體（（S)- 3-氨基-γ -丁內(nèi)酯鹽酸鹽）156.7g，收率:85 %。
[0033] 實施例4
[0034] 將1.5L水加入三口瓶中，攪拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、溴乙酸（245.9g)和濃 鹽酸（134mL)，加完后升溫至100°C，反應8小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。向殘留物 中加入乙醇(200mL)，升溫至回流，攪拌1.5小時。冷卻至室溫，攪拌10小時，抽濾得白色固體 ((S)-3-氨基-γ -丁內(nèi)酯鹽酸鹽)160 · 4g，收率:87%。
[0035] 對比例1
[0036]將1L水加入三口瓶中，攪拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、溴乙酸（204.9g)和濃鹽 酸（112mL)，加完后升溫至50°C，反應12小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。向殘留物中 加入異丙醇（200mL)，升溫至回流，攪拌2小時。冷卻至室溫，攪拌6小時，抽濾得白色固體 ((3)-3-氨基-丫-丁內(nèi)酯鹽酸鹽)22.1 8，收率:12%。
[0037] 對比例2
[0038] 將1L水加入三口瓶中，攪拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、氯乙酸（95g)和濃鹽酸 (134mL)，加完后升溫至回流，反應6小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。向殘留物中加入 乙醇（250mL)，升溫至回流，攪拌1小時。冷卻至室溫，攪拌10小時，抽濾得白色固體（（S)-3-氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽)79.3g，收率:43%。
[0039] 對比例3
[0040]將1L水加入三口瓶中，攪拌下依次加入L-蛋氨酸（200g)、氯乙酸（126.7g)和濃鹽 酸(56mL)，加完后升溫至回流，反應6小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑。向殘留物中加 入乙醇(200mL)，升溫至回流，攪拌1小時。冷卻至室溫，攪拌6小時，抽濾得白色固體（（S)-3-氨基-γ -丁內(nèi)酯鹽酸鹽)75.6g，收率:41 %。
[0041]雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、【具體實施方式】及試驗，對本發(fā)明作了詳盡的描 述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見 的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的 范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種合成（S)-3-氨基-γ-丁內(nèi)酯鹽酸鹽的方法，其特征在于，以L-蛋氨酸、濃鹽酸以 及鹵代乙酸為原料，通過一鍋法反應制備得到，所述鹵代乙酸為氯乙酸或溴乙酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料L-蛋氨酸與鹵代乙酸的摩爾比為 1:1~1:2.5〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料L-蛋氨酸與濃鹽酸的摩爾比為1: 1~1:2.5〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于，所述反應溫度為60~120°C，優(yōu)選 為 100。。。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于，所述反應時間為3-12小時。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于，所述反應溶劑為水。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 將L-蛋氨酸以及溴乙酸或氯乙酸溶于水中，加入濃鹽酸，升溫至60~120°C，優(yōu)選100 °C，反應3~12小時；減壓濃縮除去溶劑；其中，原料L-蛋氨酸與氯乙酸或溴乙酸的摩爾比 為:1:1~1:2.5;原料L-蛋氨酸與濃鹽酸的摩爾比為1:1~1:2.5; 2) 向步驟1)所得反應產(chǎn)物中加入1~5倍體積的醇類溶劑，升溫至回流，攪拌1~3小時， 冷卻至室溫，攪拌3~10小時，抽濾，即得。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟1)L-蛋氨酸在水中的濃度為0.6-1·5mol/L〇9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，步驟2)所述醇類溶劑為乙醇、異丙醇、甲 醇、正丁醇中的一種或多種。10. 權(quán)利要求1-9任一項所述方法在制備L-草銨膦中的應用。
【文檔編號】C07F9/30GK106045947SQ201610466702
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月23日
【發(fā)明人】李建中, 郭增山
【申請人】李建中