一種制備含官能團(tuán)的手性硼烷的卡賓插入方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備高光學(xué)純度的含官能團(tuán)的手性硼烷的方法。本發(fā)明方法利用銠(I)/手性雙烯配合物作為催化劑，通過一價(jià)銠金屬卡賓對(duì)胺-硼絡(luò)合物或氮雜卡賓-硼烷的硼-氫鍵的不對(duì)稱插入反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明方法的反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，底物適用性好，能夠以高收率及高立體選擇性制備得到高光學(xué)純度的含α-羰基有機(jī)硼烷類化合物。
【專利說明】
一種制備含官能團(tuán)的手性硼烷的卡賓插入方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一價(jià)銠金屬卡賓參與的不對(duì)稱插入反應(yīng)構(gòu)建 碳-硼鍵，制備含 α-羰基官能團(tuán)的手性硼烷的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)合成中，過渡金屬催化的卡賓插入C-H，X_H(X = 0，N，S，Si)鍵是構(gòu)建 C-C，C_X鍵的一類非常重要的方法。催化不對(duì)稱卡賓插入C-H鍵的研究已經(jīng)取得了很 大的進(jìn)展（（a)Davies, H.M. ;Beckwith，R.E. Chem. Rev. 2003, 103, 2861 ;(b)Doyle, M.P.; Duffy, R. ;Ratnikov，M. ;Zhou, L. Chem. Rev. 2010, 110, 704.)，而基于不對(duì)稱卡賓插入 X-H 鍵以構(gòu)建C-X鍵的方法則在最近才有所突破，Rh(II)，Cu(I)，Cu(II)，Ir(III)，F(xiàn)e(II)作 為催化劑在合適的手性配體作用下可以順利實(shí)現(xiàn)這類轉(zhuǎn)化（Zhu，S.-F. ;Zh〇u，Q.-L.ACC. Chem. Res. 2012, 45, 1365.)。雖然一價(jià)銠催化劑可以有效地催化有機(jī)硼試劑對(duì)羰基、亞 胺及缺電子烯炔的不對(duì)稱加成，但一價(jià)銠作為中心金屬用于金屬卡賓化學(xué)的研究則非常 少，涉及到一價(jià)銠卡賓參與的不對(duì)稱反應(yīng)更是鳳毛麟角，僅有近期三篇文獻(xiàn)涉及到利用一 價(jià)銘卡賓構(gòu)建新的 C-C 鍵（（a) Nishimura, T. ;Maeda, Y. ;Hayashi, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 7324 ； (b) Yada, A. ；Fujita, S. ；Murakami, M. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 7217 ； (c) Ma, X. ；Jiang, J. ；Lv, S. ；Yao, ff. ；Yang, Y. ；Liu, S. ；Xia, F. ；Hu, ff. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 126, 13352)。到目前為此，還沒有一價(jià)銠卡賓對(duì)C-H或者X-H鍵插入的報(bào)道。
[0003] 有機(jī)硼烷是一類非常重要的化合物，其在金屬有機(jī)化學(xué)、有機(jī)合成、藥物化 學(xué)及材料科學(xué)中都有著非常廣泛的應(yīng)用。（(a) Jana, R. ;Pathak，T. P. ;Sigman，M. S. Chem. Rev. 2011, 111, 1417 ； (b)Ollivier, C. ；Renaud, P. Chem. Rev. 2001, 101, 3415 ； (c) Soloway, A. H. ；Tjarks, ff. ；Barnum, B. A. ；Rong, F. G. ；Barth, R. F. ；Codogni, I. M.； Wilson, J. G. Chem. Rev. 1998,98, 1515 ；(d)Jakle, F. Chem. Rev. 2010, 110, 3985) 〇
[0004] 隨著手性科學(xué)的發(fā)展，手性含硼化合物的合成也成為有機(jī)化學(xué)中一個(gè)非常熱門的 研究領(lǐng)域。事實(shí)上，不對(duì)稱硼氫化或者硼化反應(yīng)一直是合成這類化合物最經(jīng)典的方法（(a). Burgess, K. ；0hlmeyer, M. J. Chem. Rev. 1991, 91, 1179 ； (b) Carroll, A.-M. ；0? Sullivan, T. P. ；Guiry, P. J. Adv. Syn. Cat. 2005, 347, 609 ； (c) Crudden, C. M. ；Edwards, D. Eur. J. Org. Chem. 2003, 4695)。通過金屬卡賓的硼-氫插入反應(yīng)也可以構(gòu)建這類化合物，但文獻(xiàn)成功的 例子很少，要實(shí)現(xiàn)催化的不對(duì)稱硼-氫（B-Η)插入反應(yīng)更是困難，國(guó)際上目前僅有兩個(gè)課 題組在2013年分別報(bào)道了二價(jià)銠和一價(jià)銅催化的α-重氮酯與氮雜卡賓-硼烷（NHC-BH 3) 和氮/膦-硼絡(luò)合物之間的硼-氫（B-Η)插入反應(yīng)（(a)Li, X. ;Curran, D. P. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 12076 ； (b) Cheng, Q.-Q. ；Zhu, S.-F. ；Zhang, Y.-Z. ；Xie, X.-L. ；Zhou, Q.-L. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 14094)，Zhou小組也同時(shí)利用手性螺環(huán)惡唑啉配體首次實(shí)現(xiàn)了 對(duì)膦-硼絡(luò)合物的催化不對(duì)稱硼-氫（B-Η)插入反應(yīng)，取得了 91-94% ee。
[0005] 可以說催化不對(duì)稱硼-氫（B-Η)插入反應(yīng)的研究才剛剛起步，該類反應(yīng)的底物適 用范圍及立體選擇性控制等均還不夠理想。唯一報(bào)道的不對(duì)稱合成方法以膦-硼絡(luò)合物作 為硼源，而膦-硼絡(luò)合物需要通過相應(yīng)烷基取代的氯化膦在四氫鋁鋰條件下與硼烷的二甲 硫醚反應(yīng)得到，原料試劑價(jià)格昂貴而且制備不易，另一方面，膦-硼絡(luò)合物在空氣中穩(wěn)定性 差，難以滿足高效制備高光學(xué)純度的化合物的需求。
[0006] 因此，本領(lǐng)域迫切需要發(fā)展新的高效實(shí)用、成本低的催化不對(duì)稱硼-氫（B-H)插入 反應(yīng)方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的就是提供一種高效實(shí)用、成本低的催化不對(duì)稱硼-氫（B-H)插入反 應(yīng)方法。
[0008] 本發(fā)明的另一目的是提供一類高光學(xué)純度的含α_羰基官能團(tuán)的手性硼烷及其 在藥物合成等方面的應(yīng)用。
[0009] 在本發(fā)明的第一方面，提供一種制備含α -羰基手性有機(jī)硼烷類化合物的方法， 包括步驟：
[0010] 在有機(jī)溶劑中，在一價(jià)銠金屬催化劑和手性雙烯配體的配合物催化劑存在下，催 化以下反應(yīng)式所示的化合物α-重氮酯或酮1對(duì)胺-硼絡(luò)合物或氮雜卡賓-硼烷2進(jìn)行 硼-氫鍵的不對(duì)稱插入反應(yīng)，從而形成結(jié)構(gòu)式3或ent-3所示的含α -羰基手性有機(jī)硼烷 類化合物；
[0012] 式中，
[0013] Ar為未取代或取代的C6_C3。芳基，其中所述的取代指具有一個(gè)或多個(gè)（如1-5個(gè)） 取代基，其中所述的取代基選自下組：鹵素 、G 6烷基、c i 6鹵代烷基、c i 6烷氧基、c i 6鹵代燒 氧基、芐氧基、或其組合；所述鹵素為F、Cl、Br、或I ;
[0014] R1為C i 6烷基、C i 6鹵代烷基、未取代或取代的C 6_C3。芳基、芳基取代的C i 6烷基、 Q 6烷氧基、C i 6鹵代烷氧基、芳基氧基或芳基取代的C i 6烷氧基；其中所述芳基為苯基或者 被一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基所取代的苯基：鹵素 、Q 6烷基、q 6鹵代烷基、硝基；所述 鹵素為 F、Cl、Br、I ;
[0015] X為Q 24的三級(jí)烷基叔胺或氮雜卡賓。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，所述的Ar為取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，所述的Q 6鹵代烷基包括單鹵代、多鹵代或全鹵代的C i 6烷基。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，其中銘金屬催化劑用量為0. 5~30mol% ;和/或手性雙稀配體 用量為0.8~30mol % ;其中，按化合物α-重氮酯或酮1的用量計(jì)。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，所述的手性雙烯配體具有如下結(jié)構(gòu)式：
[0020]
[0021 ] 其中，R2和R3各自獨(dú)立地為取代或未取代的苯基、萘基或其他芳基，所述的取代基 選自下組：鹵素、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的Q 6烷基或未取代的或被一個(gè)或多 個(gè)鹵素取代的Q 6烷氧基。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述的R2和R3可相同或不同。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，所述的R2為未取代的苯基，而R3為取代的苯基（優(yōu)選被一個(gè)或 多個(gè)鹵素或Q 6鹵代烷基所取代的苯基）。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述的手性雙烯配體選自下組：
[0026] 在另一優(yōu)選例中，所述的一價(jià)銠金屬選自下組：[Rh(C2H4) 2Cl]2、[Rh(C2H4)20H] 2、 [Rh(coe)2Cl]2、[Rh(coe)20H]] 2、[Rh(C2H4)20Me]2、[Rh(coe) 20Me]2或其組合。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述的硼烷反應(yīng)物2為選自下組的硼烷反應(yīng)底物：(；24的三級(jí)烷 基叔胺-硼絡(luò)合物或氮雜卡賓-硼烷。
[0028] 在另一優(yōu)選例中，所述的方法具有選自下組的特征：
[0029] (1)所述的有機(jī)溶劑為C1~4的鹵代烷烴（較佳地為二氯甲烷、1. 2-二氯乙烷， 氯仿、或其組合）；
[0030] (2)反應(yīng)溫度在 15 - 50 °C ;
[0031] (3)反應(yīng)時(shí)間為0· 1 - 48小時(shí)。
[0032] 本發(fā)明的第二方面，提供一種結(jié)構(gòu)式3或ent-3所示的化合物，
[0034] 式中，
[0035] Ara、!?1如第一方面所定義，
[0036] Z為0或0R5,其中R5為H、C i 6烷基、C i 6鹵代烷基；
[0037] 并且當(dāng)Z為0時(shí)，所述的" 1: "為雙鍵；當(dāng)Z為OR5時(shí)，所述的" I:1，，為單鍵。
[0038] 在另一優(yōu)選例中，所述式3或ent-3化合物的ee值多90 %，較佳地多95 %，更佳 地彡99%。
[0039] 在另一優(yōu)選例中，所述的Ar、R1、R2、R3、R 5或Z等基團(tuán)分別為實(shí)施例中各具體化合 物中所對(duì)應(yīng)的基團(tuán)。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，所述的化合物為實(shí)施例中所制備化合物（化合物3aa-3an，3a-3 z, 3za-3zc, 6aa, 6ab, 6b, 7aa, 7ab,和 7b) 〇
[0041] 在另一優(yōu)選例中，所述的化合物選自下組：
[0042]

[0044] 本發(fā)明的第三方面，提供一種手性雙烯配體，具有如下結(jié)構(gòu)式：
[0045]
[0046] 其中，R2和R3各自獨(dú)立地為取代或未取代的苯基、萘基或其他芳基，所述的取代基 選自下組：鹵素、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的Q 6烷基或未取代的或被一個(gè)或多 個(gè)鹵素取代的Q 6烷氧基；
[0047] 并且R2和R 3是不同的。
[0048] 在另一優(yōu)選例中，所述的R2為未取代的苯基，而R3為取代的苯基。
[0049] 在另一優(yōu)選例中，所述的R3為被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C i 6鹵代烷基所取代的苯基。
[0050] 在另一優(yōu)選例中，所述的手性雙烯配體選自下組：
[0052] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具體實(shí)施方式】
[0053] 本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，首次意外地發(fā)現(xiàn)，利用銠（I)/手性雙烯配合物 作為催化劑，通過一價(jià)銠金屬卡賓對(duì)胺-硼絡(luò)合物或氮雜卡賓-硼烷的硼-氫鍵的不對(duì)稱 插入反應(yīng)，可以高效制備具有高光學(xué)純度的含α-羰基有機(jī)硼烷類化合物。此外，通過選擇 不同構(gòu)型的手性配體，本發(fā)明方法可以得到構(gòu)型相反的含α-羰基手性硼烷。在此基礎(chǔ)上 完成了本發(fā)明。
[0054] 術(shù)語(yǔ)
[0055] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"烷基"指出C1-C10的直鏈或支鏈烷基，在本發(fā)明中，烷基還包 括烷基上的一個(gè)或多個(gè)Η被選自下組的取代基所取代的基團(tuán)：鹵素、取代或未取代的苯基、 未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的Q 6烷基。應(yīng)理解，該術(shù)語(yǔ)還包括C3-10取代或未取 代的環(huán)烷基。
[0056] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"烷氧基"指出C1-C10的直鏈或支鏈的烷氧基，在本發(fā)明中，烷 氧基還包括烷基上的一個(gè)或多個(gè)Η被選自下組的取代基所取代的基團(tuán)：鹵素、取代或未取 代的苯基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的Q 6烷基。
[0057] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"芳基"或"Ar"指出C6_C3。芳基，代表性的例子為苯基、萘基、蒽 基、菲基。在本發(fā)明中，芳基還包括芳基上的一個(gè)或多個(gè)Η被選自下組的取代基所取代的基 團(tuán)：鹵素、苯基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C 16烷基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè) 鹵素取代的Q 6烷氧基。
[0058] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"一個(gè)或多個(gè)"通常指1-6個(gè)，較佳地1-5個(gè)，更佳地1-3個(gè)。
[0059] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"Ph"表示苯基。
[0060] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"rt"表示室溫，例如10 - 50°C。
[0061] 制備方法
[0062] 本發(fā)明的合成方法可以由下述典型反應(yīng)式表示：
[0063]
[0064] 反應(yīng)底物1為α-重氮酯或酮，其中，Ar為未取代或取代的C6_C3。芳基（如取代或 未取代的苯基、萘基或其他芳基），其中所述的取代指具有一個(gè)或多個(gè)（如1-5個(gè)）取代基， 其中所述的取代基選自下組：?'素 、G 6烷基、c i 6鹵代烷基、c i 6烷氧基、c i 6鹵代烷氧基、節(jié) 氧基、或其組合；所述鹵素為F、Cl、Br、或I ;
[0065] R1為C i 6烷基、C i 6鹵代烷基、未取代或取代的C 6-C3。芳基、芳基取代的C i 6烷基、 Ci 6烷氧基、c i 6鹵代烷氧基、芳基氧基或芳基取代的c i 6烷氧基；其中所述芳基為苯基或者 被一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基所取代的苯基：鹵素 、Ci 6烷基、Ci 6鹵代烷基、硝基；所述 鹵素為 F、Cl、Br、I ;
[0066] 反應(yīng)底物2中X為Q 24的三級(jí)烷基叔胺或氮雜卡賓；
[0067] [Rh(I)]指一價(jià)銘金屬催化劑，代表性的例子包括（但并不限于）：
[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(C 2H4)20H]2、[Rh(coe)2Cl] 2、[Rh(coe)20H]2、[Rh(C2H4) 20Me]2; [Rh(coe)20Me]2、或其組合。
[0068] 本發(fā)明中，代表性的手性雙烯配體具有如下結(jié)構(gòu)式：
[0069]
[0070] 其中，R2和R3各自獨(dú)立地為取代或未取代的苯基、萘基或其他芳基，所述的取代基 選自下組：鹵素、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的Q 6烷基或未取代的或被一個(gè)或多 個(gè)鹵素取代的Q 6烷氧基。
[0071] 在本發(fā)明中，R2和R 3可以相同或不同。
[0072] 在另一優(yōu)選例中，所述的R2為未取代的苯基，而R3為取代的苯基（優(yōu)選被一個(gè)或 多個(gè)鹵素或Q 6鹵代烷基所取代的苯基）。
[0073] 在本發(fā)明中，手性雙烯配體的典型化合物的結(jié)構(gòu)式包括（但并不限于）：
[0074]
[0075] 在本發(fā)明中，所述的溶劑為常規(guī)有機(jī)溶劑，可以是Cl~4的鹵代烷烴如二氯甲烷、 1. 2-二氯乙烷、氯仿、或其組合。
[0076] 在本發(fā)明上述反應(yīng)方法中，反應(yīng)溫度沒有特別限制，通常為-80°C至回流溫度，較 佳地為〇 - 50°C，更佳地為0 - 30°C。
[0077] 在本發(fā)明上述反應(yīng)方法中，反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，通常為0. 1 - 48小時(shí)，較佳地 為0.5 - 24小時(shí)。
[0078] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，代表性的合成方法可描述如下：
[0079] 在有機(jī)溶劑存在下，將一價(jià)銠催化劑和手性雙烯配體于室溫下配位反應(yīng)10-30分 鐘，加入反應(yīng)底物1和2并繼續(xù)反應(yīng)1-10小時(shí)不等，可以獲得本發(fā)明所述高光學(xué)純度含 α_羰基有機(jī)硼烷類化合物。在該反應(yīng)中，反應(yīng)底物1和2的摩爾比為（1-3) :1，優(yōu)選1. 5 :1 ; 銠金屬催化劑用量為〇· 5~30mol %，優(yōu)選3mol % ;手性雙烯配體用量為0· 8~30mol %， 優(yōu)選3. 3mol% ;反應(yīng)溫度為15-50°C，優(yōu)選室溫（25°C );反應(yīng)溶劑優(yōu)選二氯甲烷。
[0080] 高光學(xué)純度的含α-羰基有機(jī)硼烷類化合物
[0081] 通過本發(fā)明的方法，可高效制備高光學(xué)純度的含α-羰基有機(jī)硼烷類化合物。
[0082] 在本發(fā)明中，一些代表性的含α -羰基有機(jī)硼燒類化合物列于表1和表2。
[0083] 以一價(jià)銠催化劑[Rh(C2H4)2Cl] 2，手性雙烯配體（R，R)_4e為例，用α -重氮酯和 α -重氮酮底物1分別對(duì)胺-硼絡(luò)合物5進(jìn)行不對(duì)稱硼-氫插入反應(yīng)，可高效制得所需的反 應(yīng)產(chǎn)物，收率（yield)良好，對(duì)映選擇性（ee)優(yōu)秀，最高可以達(dá)到99%。
[0084] 表1. 一價(jià)銠催化α -重氮叔丁酯對(duì)胺-硼絡(luò)合物5的不對(duì)稱硼-氫插入
[0085]
[0087] 表2. -價(jià)銠催化α -重氮酮對(duì)胺-硼絡(luò)合物5的不對(duì)稱硼-氫插入.

[0090] 應(yīng)用
[0091] 本發(fā)明還提供了本發(fā)明的含α -羰基有機(jī)硼烷類化合物的應(yīng)用，尤其在制備具有 高光學(xué)純度的藥用中間體或活性化合物方面的應(yīng)用。
[0092] 在本發(fā)明中，一種代表性的用途如下所示：
[0095] 在該應(yīng)用中，對(duì)本發(fā)明的含α -羰基有機(jī)硼烷類化合物進(jìn)行還原，從而形成含羥 基的化合物6a或6b，隨后這些化合物6a或6b被轉(zhuǎn)化為有用的中間體7a或7b。
[0096] 另一種代表性的用途如下所示：
[0098] 在上述各式中，Ar，Ar1，Ar2的定義同上，表示苯基、萘基或者其他芳基。
[0099] 在另一優(yōu)選例中，代表性的用途如下所示：
[0101] 將α -重氮酮插入B-H鍵所得到的產(chǎn)物在低溫下（_78°C )經(jīng)DIBAL-H處理，得到 相應(yīng)的手性醇，產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型通過單晶衍射確定；手性醇產(chǎn)物經(jīng)頻那醇處理，形成相應(yīng)的鄰 羥基頻那醇硼烷。
[0102] 本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括：
[0103] (a)以一價(jià)銠作為催化劑，將簡(jiǎn)單易得且化學(xué)穩(wěn)定性好的胺-硼絡(luò)合物或氮雜卡 賓-硼烷作為硼源；
[0104] (b)在手性雙烯配體作用下，實(shí)現(xiàn)了卡賓介導(dǎo)的催化的不對(duì)稱硼-氫鍵插入反應(yīng)， 用于制備各種含α-羰基官能團(tuán)的手性硼烷。
[0105] (c)本發(fā)明方法底物適用性好。
[0106] (d)本發(fā)明方法反應(yīng)溫和，操作簡(jiǎn)便；
[0107] (e)本發(fā)明的反應(yīng)產(chǎn)物的立體選擇性高，具有工業(yè)應(yīng)用前景。
[0108] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)是重量百分比和重量 份數(shù)。
[0109] 實(shí)施例1
[0110] 化合物3aa的合成：
[0111]將[Rh(C2H4)2Cl]2(0.0015mmol，1.5mol% )，雙烯配體（R，R)-4a 投入到反應(yīng)瓶中， 無水無氧處理后，加入二氯甲烷（lmL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min ;往體系中加入重氮底物
和胺-硼絡(luò)合物5,繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層 析分離得到產(chǎn)物3aa，為白色固體，98%產(chǎn)率，60% ee。
[0112；
3aa 4 NMR (300MHz，CDC13) δ 7· 44 (d，J = 7. 5Hz，2H)，7· 33-7. 1 9 (m, 2H), 7. 10 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 3. 62 (s, 3H), 3. 33-2. 25 (m, 1H), 3. 20-3. 10 (m, 1H), 3. 00-2. 90 (m, 1H), 2. 88-2. 77 (m, 1H), 2. 60-2. 49 (m, 4H), 2. 10-1. 76 (m, 5H).
[0113] 實(shí)施例2
[0114] 化合物3ab的合成：
[0115] 將實(shí)施例1中所用胺-硼絡(luò)合物原料換為 其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。 得到產(chǎn)物3ab，為白色固體，90%產(chǎn)率，60% ee〇
[0116]
3ab 蟲 NMR (300MHz，CDC13) δ 7. 41 (t，J = 7. 2Hz，2H)，7. 25-7. 19 (m, 2H), 7. 08 (t, J = 7. 2Hz, 1H), 3. 60 (s, 3H), 3. 13 (s, 1H), 2. 86-2. 62 (m, 6H), 1. 17-0. 96 (m ,9H).
[0117] 實(shí)施例3
[0118] 化合物3ac的合成：
[0119] 將實(shí)施例1中所用胺-硼絡(luò)合物原料換為 其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例 1〇得到產(chǎn)物3ac，為白色固體，83%產(chǎn)率，66% ee〇
[0120]
4 NMR (300MHz，CDC13) δ 7. 43 (d，J = 7. 2Hz，2H)，7. 35-7. 16 ( m, 3H), 7. 08 (t, J = 7. 2Hz, 1H), 3. 60 (s, 3H), 3. 12 (s, 1H), 2. 56 (m, 6H), 1. 48 (m, 6H), 1. 23-1 .04 (m, 6H), 0. 88 (t, J = 7. 2Hz, 9H).
[0121] 實(shí)施例4
[0122] 化合物3ad的合成：
[0123] 只需要將實(shí)施例1中所用胺-硼絡(luò)合物原料換為 其余實(shí)驗(yàn)操作參考實(shí) 施例1。得到產(chǎn)物3ad，為白色固體，52%產(chǎn)率，66% ee。
[0124]
3ad 4 匪R(300MHz，CDC13) δ 7. 27-7. 22 (m，2H)，7. 13(t，J = 7. 6Hz, 2H), 7. 03 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 6. 76 (s, 2H), 3. 61 (s, 3H), 3. 45 (s, 6H), 3. 28 (s, 1H).
[0125] 實(shí)施例5
[0126] 化合物3ae的合成：
[0127] 將實(shí)施例1中所用胺-硼絡(luò)合物原料換為
其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例 1〇得到產(chǎn)物3ae，為白色固體，40%產(chǎn)率，64% ee〇
[0129] 實(shí)施例6
[0130] 化合物3af的合成：
[0131] 將實(shí)施例1中所用重氮底物換為
其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，得到產(chǎn)物 3af，為白色固體，收率：92%產(chǎn)率，81% ee〇
(m, 4H), 2. 12-1. 75 (m, 5H), 1. 32-1. 15 (m, 3H).
[0133] 實(shí)施例7
[0134] 化合物3ag的合成：
[0135] 將實(shí)施例1中所用重氮底物換為 其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，得到產(chǎn)物 3ag，為白色固體；94%產(chǎn)率，93% ee〇
2. 65-2. 47 (m, 4H), 2. 12-1. 70 (m, 6H), 1. 20 (dd, J = 6. 2, 2. 3Hz, 6H).
[0137] 實(shí)施例8
[0138] 化合物3ah的合成：
[0139] 將實(shí)施例1中所用重氮底物換為
其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，得到產(chǎn)物 3ah，為白色固體；92%產(chǎn)率，95% ee〇
(m, 5H).
[0141] 實(shí)施例9
[0142] 化合物3ai的合成：
[0143] 將[Rh(C2H4)2Cl]2(0. 0015mmol，1. 5mol% )，雙烯配體（R，R)-4a 投入到反應(yīng)瓶中，
無水無氧處理后，加入二氯甲燒（lmL)，于室溫下反應(yīng)30min ;往體系中加入
和 繼續(xù)反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3ai， 為白色固體，83%產(chǎn)率，93% ee。
[0145] 實(shí)施例10
[0146] 化合物3aj的合成：
[0147] 將實(shí)施例9中所用胺-硼絡(luò)合物換為
其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例9,為白 色固體，80%產(chǎn)率，95% ee。
[0148] 3aj 蟲 NMR(300MHz，CDC13) δ 7. 51 (d，J = 7. 4Hz，2H)，
[0150] 實(shí)施例11
[0151] 化合物3ak的合成：
[0152] 將實(shí)施例1中所用重氮底物換
其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，得到產(chǎn)物 3ak，為白色固體；68%產(chǎn)率，91% ee〇
[0153] 3ak 蟲 NMR(300MHz，CDC13) δ 8. 09-7. 91 (m，1H)，
[0154]
[0155] 實(shí)施例12[0156] 化合物3al的合成：
[0157] 將實(shí)施例1中所用重氮底物換 其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，得到產(chǎn)物
3al，為白色固體；78%產(chǎn)率，94% ee〇
[0158] 3al 4 NMR(300MHz，CDC13) δ 7. 95-7. 66 (m，3H)，
2. 50-2. 26 (s, 2H), 2. 05-1. 82 (m, 4H).
[0159] 實(shí)施例13
[0160] 化合物3am的合成：
[0161] 將實(shí)施例1中所用重氮底物換 其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，得到產(chǎn) > 物3am，為白色固體；95%產(chǎn)率，95% ee。
2. 10-1. 75 (m, 5H).
[0163] 實(shí)施例14
[0164] 化合物3an的合成：
[0165] 將實(shí)施例1中所用重氮底物換為 其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1，得到 產(chǎn)物3an，為白色固體；90%產(chǎn)率，89% ee〇
[0166]
[0167] 實(shí)施例15
[0168] 化合物（R) _3a的合成：
[0169] 實(shí)驗(yàn)一：將[Rh(C2H4)2Cl]2(0.0015mmol，1.5mol% )，雙烯配體（R，R)-4a 投入到反 應(yīng)瓶中，無水無氧處理后，加入二氯甲燒（lmL)，于室溫下反應(yīng)30min ;往體系中加入la和5 繼續(xù)反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物（R)-3a，為白 色固體，70%產(chǎn)率，97% ee。
[0170] 實(shí)驗(yàn)二：將實(shí)驗(yàn)一中所用配體（R，R) _4a換成（R，R)-4b，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)驗(yàn)一， 得到產(chǎn)物（R)_3a，為白色固體，44%產(chǎn)率，93% ee。
[0171] 實(shí)驗(yàn)三：將實(shí)驗(yàn)一中所用配體（R，R)-4a換成（R，R)-4c，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)驗(yàn)一， 得到產(chǎn)物（R)_3a，為白色固體，78%產(chǎn)率，94% ee。
[0172] 實(shí)驗(yàn)四：將實(shí)驗(yàn)一中所用配體（R，R)-4a換成（R，R)_4d，其余實(shí)驗(yàn)操作同同實(shí)驗(yàn) 一，得到產(chǎn)物（R)_3a，為白色固體，93%產(chǎn)率，98% ee。
[0173] 實(shí)驗(yàn)五：將實(shí)驗(yàn)一中所用配體（R，R) _4a換成（R，R)_4e，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)驗(yàn)一， 得到產(chǎn)物（R)_3a，為白色固體，92%產(chǎn)率，99% ee。
[0174] 實(shí)驗(yàn)六：將實(shí)驗(yàn)一中所用配體（R，R)-4a換成（R，R)_4h，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)驗(yàn)一， 得到產(chǎn)物（R)_3a，為白色固體，73%產(chǎn)率，97% ee。
[0175]
13C NMR(101MHz，CDC13) δ 178. 0, 144. 8, 129. 3, 127. 7, 124. 6, 78. 6, 61. 7, 61. 7, 47. 9, 28. 4， 22. 5, 22. 3. ESI-MS(m/z, % )312[M+Na]+.
[0176] 實(shí)施例16
[0177] 化合物（S) _3a的合成：
[0178] 將實(shí)施例15中所用配體（R，R) _4a換成（S，S) _4a，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)驗(yàn)一，得到產(chǎn) 物⑶_3a，為白色固體，67%產(chǎn)率，96% ee〇
[0179]
(m, 1H), 2. 57 (s, 3H), 2. 15-1. 70 (m, 6H), 1. 42 (s, 9H).
[0180] 實(shí)施例17
[0181] 將[Rh(C2H4)2Cl]2(0.0015mmol，1.5mol% )，雙烯配體（R，R)-4e 投入到反應(yīng)瓶中， 無水無氧處理后，加入二氯甲烷（lmL)，于室溫下反應(yīng)30min ;往體系中加入lb和5繼續(xù)反 應(yīng)，于室溫下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3b，為 白色固體，86%產(chǎn)率，99% ee.
[0182] 3b 蟲 NMR (300MHz，CDC13) δ 7. 34 (t，J = 8. 7Hz，2H)，
178. 0, 160. 7 (d，Jc F= 240. 0Hz)，140. 4, 130. 5 (d，J c F= 7. 4Hz)，114. 3 (d，J c F= 21. 3Hz)， 78. 8, 61. 8, 61. 7, 48. 0, 28. 4, 22. 5, 22. 4. ESI-MS (m/z, % ) 330 [M+Na]+.
[0183] 實(shí)施例18
[0184] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lc，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3c，為 白色固體；87%產(chǎn)率，99% ee。
[0185]
δ 177. 6, 143. 4, 130. 6, 130. 2, 127. 8, 78. 9, 61. 8, 61. 7, 48. 0, 28. 4, 22. 5, 22. 4. ESI-MS (m/ z, % )346 [M+Na]+.
[0186] 實(shí)施例19
[0187] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為ld，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3d，為 白色固體；96%產(chǎn)率，98% ee。
[0188]
178. 2, 141. 6, 133. 8, 129. 2, 128. 5, 78. 5, 61. 7, 47. 9, 28. 4, 22. 5, 22. 4, 21. 1. ESI-MS (m/ z, % )326 [M+Na]+.
[0189] 實(shí)施例20
[0190] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為le，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3e，為 白色固體；87%產(chǎn)率，99% ee。
[0191] 142. 7, 133. 7, 131. 8, 129. 4, 127. 6, 127. Ο, 126. 5, 125. 3, 124. 5, 78. 8, 61. 80, 61. 77, 48. 0, 2 8. 5, 22. 6, 22. 4. ESI-MS (m/z, % ) 362 [M+Na]+.
[0192] 實(shí)施例21
[0193] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為If，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3f，為 白色固體；84%產(chǎn)率，97% ee。
[0194]
132. 7, 129. 7 (d, Jc F= 32. 3Hz), 127. 9, 126. 0 (d, J c F= 3. 8Hz), 123. 4, 121. 4, 79. 1, 61. 9, 6 1. 7, 48. 0, 28. 3, 22. 45, 22. 43. ESI-MS (m/z, % ) 380 [M+Na]+.
[0195] 實(shí)施例22
[0196] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lg，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3g，為 白色固體；80%產(chǎn)率，98% ee〇
[0197] 3g 蟲 NMR (300MHz，CDC13) δ 7. 02 (s，2H)，6. 72 (s，1H)，
340 [M+Na]+.
[0198] 實(shí)施例23
[0199] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lh，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3h，為 白色固體；83%產(chǎn)率，98% ee。
[0200]
1H) , 2. 6 2-2. 5 5 (m, 1H) , 2. 54 (s, 3H) , 2. 0 4-1. 8 7 (m, 5H) , 1. 42 (s, 9H) . 13C NMR(126MHz, CDC13) δ 177. 4, 147. 4, 132. 2, 129. 2, 128. 0, 127. 6, 121. 8, 79. 0, 61. 8, 61. 7, 4 8. 0, 28. 4, 22. 5, 22. 4. ESI-MS (m/z, % ) 390 [M+Na]+.
[0201] 實(shí)施例24
[0202] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為li，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3i，為 白色固體；82%產(chǎn)率，98% ee〇
[0203]
2. 66-2. 59 (m，1H)，2. 58 (s，3H)，2. 34 (s，3H)，2. 16-1. 86 (m，5H)，1. 41 (s，9H) · 13C匪R(126 MHz, CDC13) δ 178. 1，144. 7, 137. 0, 130. 1，127. 6, 126. 4, 125. 4, 78. 5, 61. 72, 61. 70, 48. 0, 2 8. 4, 22. 5, 22. 4, 21. 7. ESI-MS (m/z, % ) 304 [M+H]+.
[0204] 實(shí)施例25
[0205] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lj，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3j，為 白色固體；82%產(chǎn)率，97% ee〇 「02061
CDC13) δ 178. 3, 157. 0, 136. 9, 130. 1，113. 2, 78. 5, 61. 73, 61. 69, 55. 3, 47. 9, 28. 4, 22. 5, 22 .3. ESI-MS (m/z, % ) 342 [M+Na]+.
[0207] 實(shí)施例26
[0208] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lk，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3k，為 白色固體；75%產(chǎn)率，97% ee。
[0209]
3k 蟲 NMR (300MHz，CDC13) δ 7. 70 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7. 11 (d，J = 7. 6Hz, 1H), 7. 06 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 7. 00 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 3. 32-3. 22 (m, 2H), 3. 16-3. 07 ( m, 1H), 2. 89-2. 73 (m, 1H), 2. 69-2. 59 (m, 1H), 2. 58 (s, 3H), 2. 34 (s, 3H), 2. 18-1. 79 (m, 5H), 1 ? 41 (s, 9H) · 13C NMR(126MHz, CDC13) δ 178. 2, 142. 4, 134. 6, 130. 1，129. 4, 125. 5, 124. 4, 78 .4, 61. 8, 61. 5, 48. 0, 28. 3, 22. 5, 22. 4, 20. 6. ESI-MS (m/z, % ) 326 [M+Na]+.
[0210] 實(shí)施例27
[0211] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為11，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物31，為 白色固體；80%產(chǎn)率，96% ee。
[0212] δ 177. 3, 159. 6 (d, Jc F= 239. 4Hz) , 132. 2 (d, J c F= 4. 3Hz), 13 1. 7 (d, J c F = 14. 2Hz), 125. 6 (d, Jc F= 8. 2Hz), 123. 7 (d, J = 3. 1Hz), Π 4. 1 (d, J c F= 23. 9Hz), 78. 8, 61. 7, 61. 5, 48. 0, 28. 4, 22. 6, 22. 5. ESI-MS (m/z, % ) 330 [M+Na]+.
[0213] 實(shí)施例28
[0214] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lm，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3m，為 淡黃色固體；76%產(chǎn)率，97% ee〇
[0215]
2. 88-2. 69 (m, 2H) , 2. 47 (s, 3H) , 2. 41-2. 30 (m, 4H) , 2. 04-1. 66 (m, 5H) . 13C NMR (126MHz, CDC13) δ 203. 1，144. 0, 139. 5, 131. 4, 129. 8, 128. 3, 128. 2, 127. 9, 124. 9, 62. 3 ,61. 5, 52. 2, 47. 7, 22. 5, 21. 8. ESI-MS (m/z, % )294[M+H]+.
[0216] 實(shí)施例29
[0217] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為ln，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3n，為 淡黃色固體；67%產(chǎn)率，96% ee〇
[0218]
(s，3H)，2. 40-2. 34(m，1H)，1. 88-1. 65(m，5H). 13C NMR(101MHz，CDC13) δ 203. 2, 142. 0, 139. 5, 133. 7, 131. 9, 131. 5, 129. 6, 128. 4, 128. 2, 127. 6, 127. 1, 127. 0, 125. 4, 124. 6, 62. 4, 61. 7 ,52. 4, 47. 7, 22. 5, 21. 8. ESI-MS (m/z, % ) 344 [M+H]+.
[0219] 實(shí)施例30
[0220] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為1〇,其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3〇,為 淡黃色固體；69%產(chǎn)率，96% ee〇
[0221]
CDC13) δ 202. 2, 146. 6, 139. 1，132. 5, 131. 6, 129. 3, 128. 5, 128. 20, 128. 17, 127. 9, 121. 9, 6 2. 2, 61. 6, 51. 8, 47. 6, 22. 4, 21. 7. ESI-MS(m/z, % )372[M+H]+.
[0222] 實(shí)施例31
[0223] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lp，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3p，為 白色固體；64%產(chǎn)率，96% ee〇
[0224]
139. 2, 131. 6, 131. 1，130. 5, 128. 3, 127. 9, 62. 3, 61. 7, 51. 4, 47. 7, 22. 5, 21. 8. ESI-MS(m/ z, % )328[M+H]+.
[0225] 實(shí)施例32
[0226] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lq，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3q，為 白色固體；65%產(chǎn)率，95% ee〇
[0227]
140. 7, 139. 6, 134. 2, 131. 3, 129. 7, 128. 6, 128. 3, 128. 1, 62. 3, 61. 6, 51. 8, 47. 7, 22. 5, 21. 9, 21. 1. ESI-MS(m/z, % )308[M+H]+.
[0228] 實(shí)施例33
[0229] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lr，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3r，為 白色固體；73%產(chǎn)率，96% ee〇
[0230]
2H), 2. 47 (s, 3H), 2. 40-2. 34 (m, 2H) , 2. 08-1. 55 (m, 6H) . 13CNMR (126MHz, CDC13) δ 201. 5, 164. 8 (d, Jc F= 252. OHZ), 143. 7, 135. 6, 130. 8 (d, J c F= 8. 9Hz), 129. 8, 12 7. 9, 125. 0, 115. 0 (d, Jc F= 21. 5Hz), 62. 3, 61. 5, 52. 2, 47. 6, 22. 4, 21. 8. ESI-MS(m/ z, % )312[M+H]+.
[0231] 實(shí)施例34
[0232] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為ls，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3s，為 白色固體；68%產(chǎn)率，97% ee〇
[0233]
3· 13-3. 08 (m，1H)，2· 86 - 2· 72 (m，2H)，2· 45 (s，3H)，2· 45-2. 32 (m，1H)，1· 97-1. 79 (m，4H) · 1 3CNMR(126MHz，CDC13)S201.3，142.9，137.2，137.0，129.2，127.9，127.4，124.5,61.8,61· 0, 47. 0, 45. 3, 21. 9, 21. 2. ESI-MS(m/z, % )328[M+H]+.
[0234] 實(shí)施例35
[0235] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lt，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3t，為 淡黃色固體；85%產(chǎn)率，97% ee〇
[0236]
2. 51 (s，3H) ,2.47-2. 36 (m，1H)，2. 14-1. 69 (m，5H).13C NMR (126MHz，CDC13) δ 202.0, 162.3， 144. 2, 132. 2, 130. 5, 129. 8, 127. 9, 124. 8, 113. 3, 62. 3, 61. 6, 55. 5, 47. 6, 22. 5, 21. 9. ESI-M S(m/z, % )324[M+H]+.
[0237] 實(shí)施例36
[0238] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lu，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3u，為 淡黃色固體；48%產(chǎn)率，95% ee〇
[0239]
129. 7, 129. 1, 127. 9, 126. 8, 125. 0, 124. 9, 62. 1, 61. 6, 59. 8, 47. 8, 22. 5, 21. 9, 20. 5. ESI-MS (m/z, % )308[M+H]+.
[0240] 實(shí)施例37
[0241] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lv，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3v，為 淡黃色固體；71%產(chǎn)率，96% ee〇
[0242]
1H)，3. 16-3. 07 (m，1H)，2. 92-2. 69 (m，2H)，2. 47 (s，3H)，2. 40-2. 32 (m，1H)，2. 04-1. 63 (m ，5H). 13C NMR(126MHz，CDC13) δ 201. 4, 162. 7(d，Jc F= 245. 0Hz)，143. 4, 141. 8(d，J c F = 5. 8Hz)，129. 7, 129. 6 (d，Jc F= 8. 8Hz)，127. 8, 125. 0, 123. 8 (d，J c F= 2. 6Hz)，118. 1 (d，J c F =21. 4Hz), 115. 0(d, Jc F= 21. 3Hz), 62. 3, 61. 5, 52. 5, 47. 5, 22. 4, 21. 7. ESI-MS(m/ z, % )334[M+Na]+.
[0243] 實(shí)施例38
[0244] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lw，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3w，為 淡黃色固體；70%產(chǎn)率，98% ee〇
[0245]
(126MHz，CDC13) δ 202. 0, 146. 8, 142. 1，136. 5, 132. 5, 129. 3, 129. 0, 128. 5, 128. 4, 127. 9, 1 21. 9, 62. 3, 61. 7, 51. 6, 47. 7, 22. 4, 21. 9, 21. 6. ESI-MS(m/z, % )408[M+Na]+.
[0246] 實(shí)施例39
[0247] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lx，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3x，為 無色油狀物；73%產(chǎn)率，94% ee〇
[0248]
214. 6, 144. 0, 129. 7, 127. 9, 124. 9, 62. 1,61.7, 47. 9, 34. 5, 22. 5, 22. 1,8.7. ESI-MS (m/ z, % )268[M+Na]+.
[0249] 實(shí)施例40
[0250] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為ly，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3y，為 無色油狀物；73%產(chǎn)率，95% ee〇
[0251]
2. 07-1. 70 (m, 6H), 1. 51-1. 43 (m, 2H), 1. 30-1. 22 (m, 2H), 0. 85 (t, J = 7. 3Hz, 3H). 13C NMR(126MHz, CDC13) δ 214. 1，143. 9, 129. 7, 127. 9, 124. 9, 62. 1，61. 7, 47. 8, 41. 4, 26. 7, 22. 6, 22. 4, 22. 1, 14. 1. ESI-MS (m/z, % ) 274 [M+H]+.
[0252] 實(shí)施例41
[0253] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為lz，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物3z，為 無色油狀物；54%產(chǎn)率，93% ee〇
[0254]
MHz, CDC13) δ 216. 2, 144. 1，129. 5, 127. 8, 124. 7, 62. 2, 61. 6, 47. 9, 40. 0, 22. 5, 22. 0, 20. 0， 18. 5. ESI-MS (m/z, % ) 282 [M+Na]+.
[0255] 實(shí)施例42
[0256] 化合物3za的合成：
[0257] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為
其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到產(chǎn)物 3za，為淡黃色固體；86%產(chǎn)率，83% ee〇
[0258]
1. 99-1. 75 (m, 5H). ESI-MS (m/z, % ) 254 [M+Na]+.
[0259] 實(shí)施例43
[0260] 化合物3zb的合成：
[0261] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為
1其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17,得到 產(chǎn)物34，為淡黃色固體；71%產(chǎn)率，86%6〇〇
[0262]
(m, 4H), 2. 03-1. 79 (m, 5H). ESI-MS (m/z, % ) 344 [M+Na]+.
[0263] 實(shí)施例44
[0264] 化合物3zc的合成：
[0265] 將實(shí)施例17中所用重氮底物換為
其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例17，得 到產(chǎn)物3zc，為淡黃色固體；55%產(chǎn)率，90% ee。
[0266]
(m, 5H). ESI-MS (m/z, % ) 384 [M+Na]+.
[0267] 實(shí)施例45
[0268] 化合物6aa的合成：
[0269] 將（R) _3m(146. 5mg, 0. 5mmol)置于反應(yīng)瓶中，經(jīng)無水無氧處理后，加入反應(yīng)溶劑， 冷卻至-78°C后往其中加入DIBAL-H(1M in toluene, 1.5mL，3equiv)。保持在此溫度下繼 續(xù)反應(yīng)lh后淬滅反應(yīng)體系，用乙酸乙酯萃取、干燥、旋干后經(jīng)柱層析分離得到產(chǎn)物。得到產(chǎn) 物6aa，為白色固體，90%產(chǎn)率，96% ee.
[0270]
6aa 4 匪R (300MHz，CDC13) δ 7. 37 - 6. 87 (m，10H)，4. 76 (d，J =7. 5Hz, 1H), 3. 53 (s, 1H), 3. 16 (s, 1H), 2. 77 (s, 2H), 2. 50-2. 20 (m, 6H), 1. 85 (s, 5H). ESI-MS(m/z, % )318 [M+Na]+.
[0271] 實(shí)施例46:
[0272] 化合物6b的合成：
[0273] 將實(shí)施例45中所用原料（R) _3m換為（S) _3m，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例45。得到產(chǎn) 物6b，為白色固體，88%產(chǎn)率，96% ee〇
[0274]
[0275] 實(shí)施例47:
[0276] 化合物6ab的合成：
[0277] 將實(shí)施例45中所用原料（R) _3m換為（R) _3〇,其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例45。得到產(chǎn) 物6ab，為白色固體，89%產(chǎn)率，95% ee。
[0278]
[0279] 實(shí)施例48:
[0280] 化合物7aa的合成：
[0281] 將（R) _6aa、頻那醇混合后置于反應(yīng)瓶中，經(jīng)無水無氧處理后，往其中加入甲苯，升 溫至100度下反應(yīng)2h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后旋干反應(yīng)體系，用硅膠柱層析得產(chǎn)物。得到產(chǎn)物 7aa，為無色油狀物，68%產(chǎn)率，96% ee.
[0282]
[0283] 實(shí)施例49:
[0284] 化合物7b的合成：
[0285] 將實(shí)施例48中所用原料6aa換為6b，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例48。得到產(chǎn)物7b，為 白色固體，68%產(chǎn)率，96% ee。
[0286]
[0287] 實(shí)施例50:
[0288] 化合物7ab的合成：
[0289] 將實(shí)施例48中所用原料6aa換為6ab，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例48。得到產(chǎn)物7ab， 為白色固體，70%產(chǎn)率，95% ee。
[0290]
[0291] 實(shí)施例51[0292] 化合物9的合成：
[0293] 將（R)-3m(145mg, 0. 5mmol)置于反應(yīng)瓶中，經(jīng)無水無氧處理后，加入反應(yīng)溶劑，冷 卻至-78°C后往其中加入DIBAL-H(1M in toluene，1.5mL，3equiv)。升至室溫反應(yīng)，TLC監(jiān) 測(cè)原料完全消失后淬滅反應(yīng)體系，用乙酸乙酯萃取、干燥、旋干得粗產(chǎn)物。將其溶解在THF 中，于冰浴下往其中加入DIPEA(323mg，2. 5mmol)、M0MCl(161mg，2mmol)，體系于室溫下反應(yīng) 20h。旋干溶劑后柱層析得產(chǎn)物8。將8(99mg，0. 375mmol),頻那醇（442. 5mg，3. 75mmol)于 經(jīng)Ar處理后往其中加入甲苯，體系回流反應(yīng)5h，隨后旋干溶劑，經(jīng)柱層析得到產(chǎn)物9為無色 油狀物，64%產(chǎn)率，98% ee。
[0294]
[0295] 在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú) 引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范 圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備含a -幾基手性有機(jī)棚燒類化合物的方法，其特征在于，包括步驟： 在有機(jī)溶劑中，在一價(jià)錠金屬催化劑和手性雙締配體的配合物催化劑存在下，催化W 下反應(yīng)式所示的化合物a-重氮醋或酬1對(duì)胺-棚絡(luò)合物或氮雜卡賓-棚燒2進(jìn)行棚-氨 鍵的不對(duì)稱插入反應(yīng)，從而形成結(jié)構(gòu)式3或ent-3所示的含a -幾基手性有機(jī)棚燒類化合 物；式中， Ar為未取代或取代的Ce-Cw芳基，其中所述的取代指具有一個(gè)或多個(gè)（如1-5個(gè)）取 代基，其中所述的取代基選自下組：面素 、Cl e烷基、C 1 e面代烷基、C 1 e烷氧基、C 1 e面代燒氧 基、節(jié)氧基、或其組合；所述面素為F、C1、Br、或I ; Ri為C 1 e烷基、C 1 e面代烷基、未取代或取代的C e-Cw芳基、芳基取代的C 1 e烷基、C 1 e燒 氧基、Cl e面代烷氧基、芳基氧基或芳基取代的C 1 e烷氧基；其中所述芳基為苯基或者被一 個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基所取代的苯基：面素 、Cl e烷基、Cl e面代烷基、硝基；所述面素 為 F、Cl、Br、I ; X為Cl 24的S級(jí)烷基叔胺或氮雜卡賓。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中錠金屬催化劑用量為0. 5~30mol% ; 和/或手性雙締配體用量為0. 8~30mol % ;其中，按化合物a -重氮醋或酬1的用量計(jì)。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的手性雙締配體具有如下結(jié)構(gòu)式：其中，R2和R 3各自獨(dú)立地為取代或未取代的苯基、糞基或其他芳基，所述的取代基選自 下組：面素、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)面素取代的Cl e烷基或未取代的或被一個(gè)或多個(gè)面 素取代的Cl e烷氧基。4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的手性雙締配體選自下組：5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的一價(jià)錠金屬選自下組： [Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(C2H4)2〇扣 2、[Rh(coe)2Cl]2、[Rhk〇e)2〇H]]2、[Rh(C2H4)2〇Me]2、 [化k〇e) 2〇Me] 2或其組合。6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的棚燒反應(yīng)物2為選自下組的棚燒反應(yīng) 底物：Cl 24的S級(jí)烷基叔胺-棚絡(luò)合物或氮雜卡賓-棚燒。7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法具有選自下組的特征： (1)所述的有機(jī)溶劑為Cl~4的面代燒控（較佳地為二氯甲燒、1. 2-二氯乙燒，氯仿、 或其組合）； 似反應(yīng)溫度在15 - 50°C ; (3)反應(yīng)時(shí)間為0. 1 - 48小時(shí)。8. -種結(jié)構(gòu)式3或ent-3所示的化合物，其特征在于， 式中，Ar、X、Ri如權(quán)利要求1所定義， Z為O或0R5,其中R5為H、C 1 6烷基、C 1 6面代烷基； 并且當(dāng)Z為O時(shí)，所述的"Ii ''為雙鍵；當(dāng)Z為ORS時(shí)，所述的"["為單鍵。9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，所述的化合物選自下組：10. -種手性雙締配體，其特征在于，所述的手性雙締配體具有如下結(jié)構(gòu)式： 其中，R2和R 3各自獨(dú)立地為取代或未取代的苯基、糞基或其他芳基，所述的取代基選自 下組：面素、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)面素取代的Cl e烷基或未取代的或被一個(gè)或多個(gè)面 素取代的Cl e烷氧基； 并且R2和R 3是不同的。
【文檔編號(hào)】C07C43/21GK105985365SQ201510083081
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月15日
【發(fā)明人】徐明華, 陳雕
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所