異甘草素?zé)燉０饭簿Ъ捌渲苽浞椒?br>【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及異甘草素?zé)熆岚饭簿Ъ捌渲苽浞椒ā?br>【背景技術(shù)】
[0002] 超分子化學(xué)由法國(guó)科學(xué)家Jean-Marie Lehn于1987年首次提出，它是W分子間非 共價(jià)鍵為基礎(chǔ)，W超分子和分子聚集體為對(duì)象的化學(xué)，是一口研究分子組裝和分子間鍵的 學(xué)科。主要研究不同種分子間的非共價(jià)鍵相互作用，其核屯、內(nèi)容是分子識(shí)別，即主體對(duì)底物 分子間形成次級(jí)鍵最佳匹配的過(guò)程，是非共價(jià)鍵弱相互作用協(xié)同加和的體現(xiàn);超分子自組 裝，即指構(gòu)筑基元在一定條件下自發(fā)地形成有序結(jié)構(gòu)的過(guò)程，是創(chuàng)造新物質(zhì)和產(chǎn)生新功能 的重要手段。
[0003] 從本質(zhì)上看，共晶是一種超分子自組裝系統(tǒng)（supermolecular synthon)，是熱力 學(xué)、動(dòng)力學(xué)和分子識(shí)別=者之間相互平衡的結(jié)果。在分子自組裝的過(guò)程中，分子間的相互作 用W及空間效應(yīng)影響超分子網(wǎng)絡(luò)的形成，而超分子網(wǎng)絡(luò)又直接影響了晶體的構(gòu)成。在共晶 體系中，不同分子間的相互作用主要分為氨鍵、面鍵、n堆積作用和范德華力運(yùn)四種分子間 作用力。
[0004] 生物質(zhì)藥學(xué)分類系統(tǒng)（the biopharmaceutics classification system,簡(jiǎn)稱 BCS)根據(jù)藥物的溶解度和滲透性對(duì)藥物的口服吸收性進(jìn)行劃分，其中BCSn級(jí)的藥物占所 有商業(yè)性和開(kāi)發(fā)性藥物總數(shù)的30%，它們的口服吸收性很大程度上受到溶解度的制約。晶 型藥物在制備過(guò)程中，為改善API的活性，常見(jiàn)方法就是化合物成鹽或形成絡(luò)合物。目前，僅 有10種可用于成鹽的酸性配位分子使用率超過(guò)1 %，可用于成鹽的堿性配位分子的使用率 則更低。而形成藥物共晶中的CCF可W包括生理上可接受的酸堿鹽和非離子化分子，如食品 添加劑，防腐劑，藥用輔料，維生素，礦物質(zhì)、氨基酸W及其他活性分子，甚至是其他的API 等，他們可與API W氨鍵、n-n堆積、范德華力和其他非共價(jià)鍵相連而結(jié)合在同一晶格中。從 化學(xué)角度講，API分子本身并未發(fā)生變化，因此還保持原有的藥效，而共晶藥物的溶解度，生 物利用度，穩(wěn)定性等方面卻會(huì)有極大的改善，尤其對(duì)于一些口服藥物制劑的發(fā)展有非常積 極的作用。因此藥物共晶作為一種新型的藥物固體型態(tài)有著比傳統(tǒng)藥物更多的優(yōu)勢(shì)。
[0005] 異甘草素（13〇11〇11；[1'；[1：1肖6]1；[]1)是兩個(gè)苯環(huán)通過(guò)〇，0不飽和幾基連接而成的異黃 酬類化合物，為黃色針狀結(jié)晶，難溶于水，溶于極性小的溶劑，如乙酸、氯仿等。近年來(lái)，異甘 草素引起了廣大研究者的興趣，因?yàn)樗哂懈鞣N藥理活性，例如抗炎，抗氧化，抗癌，抗血管 生成，抗過(guò)敏等作用。隨著大量新型治療藥物被廣泛使用在臨床，帶動(dòng)了整個(gè)市場(chǎng)的高速增 長(zhǎng)，異甘草素為代表的天然藥物也將成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥臨床的關(guān)注熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的旨在提供一種異甘草素?zé)熆岚饭簿Ъ捌渲苽浞椒ā?br>[0007] 發(fā)明中用到的活性藥物成分(API)為異甘草素，化學(xué)名稱為化)-1-(2,4-二徑基苯 基)-3-(4-?基苯基)-2-丙締-1-酬，分子式為Cl曲2〇4,其結(jié)構(gòu)式如a所示。發(fā)明中用到的共 晶前軀體(cocrystal former)為煙酷胺，分子式為Cs也化O，其結(jié)構(gòu)式如b所示。
[000引
[0009] 本發(fā)明晶體結(jié)構(gòu)概述如下:兩個(gè)異甘草素分子和兩個(gè)煙酷胺分子通過(guò)氨鍵和堆積 作用共同構(gòu)成異甘草素?zé)熆岚匪幬锕簿У幕窘Y(jié)構(gòu)單元。其中異甘草素分子中的徑基作為 氨鍵給體，煙酷胺分子中的化晚環(huán)氮原子作為氨鍵受體形成分子間氨鍵;此外異甘草素分 子中徑基氧原子作為氨鍵受體，煙酷胺分子中的酷胺基氨作為氨鍵給體也形成了分子間氨 鍵，兩個(gè)異甘草素分子和兩個(gè)煙酷胺分子通過(guò)氨鍵形成了由3個(gè)氨鍵環(huán)組成的四聚體。31-31 堆積作用產(chǎn)生于環(huán)1(異甘草素 C1-C6)至環(huán)1，環(huán)1至環(huán)3(異煙酷胺），環(huán)2(異甘草素另一個(gè) 環(huán))至環(huán)2及環(huán)3至環(huán)3,堆積方向?yàn)檠豣軸堆積。所形成的的藥物共晶屬單斜晶系，P 2/n(13) 的空間群，其晶胞參數(shù)為:軸長(zhǎng)a=]! .9()9(6) A，b=3.7W8( 13) A，c=23.918(7) A，軸角a = 90。，0 = 114.968(7)°，丫 =90°，V=巧OOJ(IO) A,Z = 4。并非任意與兩者同類物質(zhì)隨意均能有效結(jié) 合成共晶。
[0010] 因此本發(fā)明的目的是通過(guò)W下方式實(shí)現(xiàn)的：
[0011] -種異甘草素?zé)熆岚饭簿В摴簿荳異甘草素為藥物活性成分(API),煙酷胺為 前驅(qū)體(CCF)，采用溶劑輔助研磨法或溶劑混懸法制備得到;所形成的的藥物共晶屬單斜晶 系，P 2/n(13)的空間群，其晶胞參數(shù)為:軸知=2!.909(6) A，b=3.7898(13) A，c=23.918(7) A， 軸角a = 90° ,0=114.968(7)°，丫 =90°，V=1800.3(10) A，Z = 4,該共晶的粉末X射線衍射特 征峰出現(xiàn)在4.604°、7.207°、14.420°、14.739°、15.000°、15.5：34°、16.143°、16.400°、 18.433°、19.075°、22.793°、23.652°、24.613°、25.837°、26.288°、27.742°、32.627°及 37.015°處。該共晶的DSC圖在164.42°C有強(qiáng)吸熱峰，拉曼光譜在1626.97、1611.04、 1569.52、1520.20、1371.29、1316.52、1202.62、1164.41、1127.30、1031.78、892.19、 538.38、411.64、382.89、332.67、115.89cm-i 處有吸收峰。
[0012] 該共晶結(jié)合原理是兩個(gè)異甘草素分子和兩個(gè)煙酷胺分子組成異甘草素藥物共晶 的基本結(jié)構(gòu)單元;其中異甘草素分子中的徑基作為氨鍵給體，煙酷胺分子中的化晚環(huán)氮原 子作為氨鍵受體形成分子間氨鍵。
[0013] 優(yōu)選異甘草素與煙酷胺的摩爾比1:2~2:1。
[0014] 上述制備異甘草素異煙酷胺共晶的方法，該方法包括溶劑輔助研磨法或溶劑混懸 法。
[0015] 所述的溶劑輔助研磨法具體包括W下步驟:將摩爾比為1:2~2:1將原料藥異甘草 素與煙酷胺放入研鉢中混合，混合粉末中加入有機(jī)溶劑，室溫下研磨10~60min后收集，得 到異甘草素?zé)熆岚饭簿В惛什菟睾蜔熆岚房傎|(zhì)量與有機(jī)溶劑固液比為（50~150)mg/ (0.015~0.200)ml。其中，有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇。
[0016] 所述的溶劑混懸法具體包括W下步驟:將摩爾比1:2~2:1的異甘草素和煙酷胺W 及有機(jī)溶劑室溫?cái)埌?~6天，將所得的混懸液過(guò)濾，濾餅真空干燥，或室溫放置溶劑揮干， 得到異甘草素?zé)熆岚饭簿?，異甘草素和煙酷胺總質(zhì)量與有機(jī)溶劑固液比為（30~120)mg/ ml。所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選有機(jī)溶劑為異丙醇。
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)比較本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明設(shè)及異甘草素?zé)熆岚饭簿Ъ捌渲苽浞?法，選用原料藥異甘草素作為活性藥物組分API,異煙酷胺為藥物前驅(qū)體，采用溶劑輔助研 磨法或溶劑混懸法制備共晶，并進(jìn)行了DSC、拉曼、粉末XRD等相關(guān)表征。結(jié)果表明，所述共晶 結(jié)晶形態(tài)完全不同于現(xiàn)有技術(shù)的異甘草素或煙酷的結(jié)晶形態(tài)，得到的共晶能顯著提高藥物 的溶解度，生物利用度，穩(wěn)定性。此外，該共晶化合物所用合成方法制備工藝簡(jiǎn)單，成本低 廉，提高了共晶的產(chǎn)率，適用于大規(guī)模流水作業(yè)。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1為異甘草素?zé)熆岚饭簿У慕Y(jié)構(gòu)單元示意圖。
[0019] 圖中，兩個(gè)異甘草素分子和兩個(gè)煙酷胺分子組成異甘草素藥物共晶的基本結(jié)構(gòu)單 元;其中異甘草素分子中的徑基作為氨鍵給體，煙酷胺分子中的化晚環(huán)氮原子作為氨鍵受 體形成分子間氨鍵;所形成的的藥物共晶屬單斜晶系，P 2/n(13)的空間群，其晶胞參數(shù)為： 軸長(zhǎng)a=21.909(6) A，b=3.7898(13)A，c=23.918(7) A，軸角 a = 90。，0=114.968(7