一種苯并咪唑甲酯有關(guān)物質(zhì)的制備
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物的相關(guān)物質(zhì)，尤其涉及一種達(dá)比加群酯有關(guān)物質(zhì)制備方法及其用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)比加群酯（對(duì)結(jié)構(gòu)如式1所示的化合物）是一種由德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司 研制的口服凝血酶抑制劑，2008年3月份在歐洲獲得上市許可。該藥物主要用于手術(shù)后的 靜脈血栓栓塞以及特定患者人群的。這是繼華法林之后五十多年來上市的首個(gè)新類別口服 抗凝血藥物。達(dá)比加群酯在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的達(dá)比加群，后者通過直接抑制凝血酶而發(fā) 揮抗凝血效應(yīng)。該藥上市，是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的一項(xiàng)重大進(jìn)展， 具有里程碑意義。
[0003] 專利TO1998037075指出，合成中間體1-甲基-2 [N- (4-脒基苯基）-氨基甲 基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基）-N-(2-乙氧基羰基乙基）-酰胺（b)的過程 如下：
[0004]
[0005] 制備化合物（b)的過程中用到了鹽酸乙醇，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)乙醇中若含少量的甲醇可 引起酯交換反應(yīng)，而產(chǎn)生3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基）羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨 基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸甲酯（即化 合物3)，該有關(guān)物質(zhì)較易產(chǎn)生。
[0006] 有關(guān)物質(zhì)的存在直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量和安全性，因此需要進(jìn)行分離鑒定、來源 分析、安全性研究和雜質(zhì)限定確定等，要完成這些復(fù)雜的工作，首先需要得到有關(guān)物質(zhì)，因 此對(duì)結(jié)構(gòu)如式3所示的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行合成并作為雜質(zhì)對(duì)照品，對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量控制有著重 要的意義。
[0007] 由于3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基）羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲 基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸（化合物2)結(jié)構(gòu)位 阻大，片段不穩(wěn)定，因此常規(guī)的酸催化法、酰氯法、活化酯法、酸酐法等酯化方法均不能較理 想地對(duì)其甲酯化而獲得化合物3。
[0008] 文獻(xiàn)Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 744-750中提到化合物3的合成方法，采 用化合物（a)作為起始原料經(jīng)過水解等三步反應(yīng)合成該有關(guān)物質(zhì)（化合物3)，總收率 57. 9%，步驟較長(zhǎng)，且要用到10m〇l/L的鹽酸-甲醇溶液，條件較劇烈，操作不便。
[0009]
[0010] 因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種簡(jiǎn)便、有效地合成式3化合物的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明旨在提供達(dá)比加群酯合成中涉及的有關(guān)物質(zhì)的制備方法及其用途。
[0012] 在本發(fā)明的第一方面，提供了一種結(jié)構(gòu)如式2所示化合物的酯化方法，所述方法 是將結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物在縮合劑存在下與甲醇反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物；
[0013]
[0014] 在另一優(yōu)選例中，所述反應(yīng)的溶劑選自N，N_二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃； 更優(yōu)選四氫呋喃。
[0015] 在另一優(yōu)選例中，所述縮合劑選自二環(huán)己基碳二亞胺，1-(3-二甲氨基丙 基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，2- (7-偶氮苯并三氮唑）-N，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯； 更優(yōu)選1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
[0016] 在本發(fā)明的第二方面，提供了一種結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物的制備方法，所述方 法包括步驟：
[0017] (1)將結(jié)構(gòu)如式1所示的化合物水解得到結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物；和
[0018] (2)將結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物在縮合劑存在下與甲醇反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)如式3所示 的化合物；
[0019]
[0020] 在另一優(yōu)選例中，步驟（1)中所述水解是與堿反應(yīng)進(jìn)行；所述堿選自氫氧化鉀，氫 氧化鈉，氫氧化鋰，碳酸鉀；更優(yōu)選氫氧化鋰。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，步驟（1)中所述水解反應(yīng)后調(diào)溶液酸堿度至pH 2-7 ;更優(yōu)選pH 4-5。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，步驟（2)中所述反應(yīng)的溶劑選自N，N_二甲基甲酰胺，二氯甲烷， 四氫呋喃；更優(yōu)選四氫呋喃。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，所述縮合劑選自二環(huán)己基碳二亞胺，1-(3-二甲氨基丙 基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，2- (7-偶氮苯并三氮唑）-N，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯； 更優(yōu)選1-(3-二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
[0024] 在本發(fā)明的第三方面，提供了一種結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物的用途，用于結(jié)構(gòu)如 式1所示化合物的質(zhì)量控制；和/或在結(jié)構(gòu)如式1所示化合物原料和/或制劑有關(guān)物質(zhì)檢 查時(shí)作為對(duì)照品。
[0025] 在本發(fā)明的第四方面，提供了一種用于結(jié)構(gòu)如式1所示化合物的質(zhì)量控制；和/或 用于結(jié)構(gòu)如式1所示化合物原料和/或制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查的試劑盒，其中含有結(jié)構(gòu)如式3 所示的化合物；所述結(jié)構(gòu)如式3所示化合物的純度大于等于98. 0%;優(yōu)選大于等于99. 0%。
[0026] 據(jù)此，本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)便、有效地合成式3化合物的方法。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 3-[[[2-[[[4_[[[(己氧基）羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲 基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基）氨基]丙酸（化合物2)結(jié)構(gòu)大，片段不穩(wěn)定， 因此成酯困難，發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)可以通過使用一些縮合劑使其成酯，并 意外地發(fā)現(xiàn)使用這些縮合劑不但步驟簡(jiǎn)便，而且轉(zhuǎn)化率高，所獲3-[[ [2-[[ [4-[[[(己氧 基）羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基] (吡啶-2-基）氨基]丙酸甲酯（化合物3)的收率可非常高，從而首次有效地合成了達(dá)比 加群酯（化合物1)合成工藝中涉及的有關(guān)物質(zhì)。在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。
[0028] 如本文所用，"化合物1"、"式1化合物"和"結(jié)構(gòu)如式1所示的化合物"可以互換 使用，都是指下述化合物：
[0029]
[0030] 依此類推，其他使用阿拉伯?dāng)?shù)字表示的化合物也是這樣的含義。
[0031] 本發(fā)明涉及的化合物列表如下：
[0032]
[0033] 如本文所用，"有關(guān)物質(zhì)"是指在藥品生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合 體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。
[0034] 本發(fā)明中所述的收率（yield)，是指實(shí)際獲得的產(chǎn)物重量與理論計(jì)算所得的產(chǎn)物 重量的比率。其中，實(shí)際獲得的產(chǎn)物重量特別是指經(jīng)過純化后的產(chǎn)物重量，而不包含其它的 副產(chǎn)物或是溶劑等不純物。收率的計(jì)算方式如下式（I)所示：
[0035] 收率（yield)=(實(shí)際獲得產(chǎn)物重量V(理論產(chǎn)物重量）X 100% (I)
[0036] 化合物及其制備方法
[0037] 本發(fā)明提供了一種達(dá)比加群酯合成工藝中涉及的有關(guān)物質(zhì)，即式3化合物，并且 提供了該化合物的一種制備方法，即在適當(dāng)?shù)娜軇┖涂s合劑存在下，將式2化合物酯化為 式3化合物?；蛘咭赃_(dá)比加群酯（式1化合物）作為起始物，在堿性條件下水解得到式2 化合物，然后再在適當(dāng)?shù)娜軇┖涂s合劑存在下，將式2化合物酯化為式3化合物。
[0038] 具體地，式3化合物的制備方法包括下述步驟：將結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物、有機(jī) 溶劑、縮合劑和甲醇混合至反應(yīng)完全，得到結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物。
[0039] 上述制備方法中涉及的有機(jī)溶劑選自下述的一種或一種以上：N，N_二甲基甲 酰胺（DMF)、二氯甲烷、四氫呋喃；優(yōu)選四氫呋喃。上述制備方法中涉及的縮合劑選自下 述的一種或一種以上：二環(huán)己基碳二亞胺，1-(3-二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亞胺鹽酸 鹽，2-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯；優(yōu)選1-(3-二甲氨基丙 基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
[0040] 上述制備方法中使用的催化劑可以是N，N-二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
[0041] 上述制備方法中還可以加入助溶劑進(jìn)行反應(yīng)，所述的助溶劑選自下述的一種或一 種以上：N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，甲酰胺，N -甲基吡咯烷酮
[0042] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，上述制備方法是將結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物溶于有 機(jī)溶劑，加入縮合劑，然后慢慢滴加適量甲醇，攪拌至反應(yīng)完全，蒸除溶劑，乙酸乙酯析晶或 過柱得到結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物。較佳地，在將結(jié)構(gòu)如式2所示的化合物溶于有機(jī)溶劑的 步驟中加入助溶劑；所述的助溶劑選自下述的一種或一種以上：N，N-二甲基甲酰胺（DMF)， 甲酰胺，N -甲基吡咯烷酮，優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺（DMF)。
[0043] 縮合劑與化合物2的比例為1:1-2:1 (摩爾比），優(yōu)選為1. 2:1。
[0044] 有機(jī)溶劑為化合物2質(zhì)量的20-40倍，優(yōu)選為30倍。
[0045] 甲醇的用量為化合物2質(zhì)量的2-5倍，優(yōu)選為3倍。
[0046] 當(dāng)使用四氫呋喃和/或二氯甲烷作為溶劑，使用1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳 二亞胺鹽酸鹽作為縮合劑時(shí)，使用乙酸乙酯析晶得到結(jié)構(gòu)如式3所示的化合物。
[0047] 當(dāng)在使用上述的其他縮合劑時(shí)，過硅膠柱得到結(jié)構(gòu)如