3-苯并咪唑-2(1h)-喹啉酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及3-苯并咪唑-2(1Η)-喹啉酮衍生物及其制備 方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤，又稱癌癥，是世界上嚴(yán)重危害人們生命的頑固疾病之一。據(jù)報(bào)道，每年 世界上有約700萬人死于癌癥，而我國(guó)每年有約150萬人死于癌癥。同時(shí)由于抗腫瘤藥物存 在毒副作用大、耐藥性強(qiáng)等缺點(diǎn)，故新型抗腫瘤藥物的研發(fā)受到人們的高度關(guān)注。
[0003] 已有的研究表明，活性優(yōu)良的抗氧化劑是抗腫瘤藥物的候選化合物(Tyagi，Υ.Κ.; Kumar,A. ；Raj,H.G. ；Vohra,P. ；Gupta,G. ；Kumari,R. ；Kumar,P. ；Gupta, R. K.Eur. J.Med. Chem. 2005，40，413.)。在我們的早期研究中發(fā)現(xiàn)，3-希夫堿-2(1H)-喹啉酮 衍生物具有良好的氧化活性（Zhang，Y. ;Fang，Y.L. ;Liang，H. ;Wang，H.S. ;Hu，K. ;Liu, X.X. ;Yi，X.H. ;Peng，Y.Bioorg.Med.Chem.2013,23，107.)。此外，研究還表明，2(1H)_喹啉 酮衍生物具有抗癌、抗氧化、抗炎等生物活性(DeRuiter，J.Brubaker，Α·Ν· ;Whitmer，W.L.; Stein,J.L.；J.Med.Chem.1986,29,2024.；Zhang,Y.；Fang,Y.L.；Liang,H.；ffang,H.S.；Hu, K.；Liu,X.X.；Yi,X.H.；Peng,Y.Bioorg.Med.Chem.2013,23,107.；Hewawasam,P.；Fan,ff.； Knipe,J. ；Moon,L.S. ；Boissard,G.C. ；Gribkoff,K.V. ；Starett, E·J·Bioorg·Med·Chem·Lett·2002，12，1779·)。但目前尚并未見有在2(lH)-喹啉酮的3位上 引入功能性基團(tuán)苯并咪唑以制備2(1H)_喹啉酮衍生物及其應(yīng)用的公開報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一系列結(jié)構(gòu)新穎的3-苯并咪唑-2(1H)_喹啉酮衍 生物，以及它們的制備方法和應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明涉及下式（I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0006]
[0007]兵甲，
[0008]心為氫（H)、甲基（CH3)、甲氧基（0CH3)或者是與R2形成1,2-亞甲二氧基（CH2-0- ch2);
[0009] R2為氫(Η)或者是與辦形成1,2-亞甲二氧基(CH2-0-CH2);
[0010] R3為氫⑶、甲基(CH3)、甲氧基(0CH3)、氟基(F)、氯基(C1)、溴基(Br)、硝基(Ν〇2)或 三氟甲基(CF3);
[0011 ] R4為氫(Η)、甲基(CH3)、甲氧基(OCH3)或氯基(Cl)。
[0012] 上述式(I)所示化合物的制備方法為:取式(II)所示化合物和式（III)所示化合物 溶于有機(jī)溶劑中，于加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)，即得到目標(biāo)產(chǎn)物；
[0013]
[0014] 其中，
[0015] 以為氫（H)、甲基（CH3)、甲氧基（0CH3)或者是與R2形成1，2_亞甲二氧基（CH 2-〇-CH2);
[0016] R2為氫(Η)或者是與辦形成1,2-亞甲二氧基(CH2-〇-CH2);
[0017] R3為氫⑶、甲基(CH3)、甲氧基(0CH3)、氟基(F)、氯基(C1)、溴基(Br)、硝基(N〇2)或 三氟甲基(CF3);
[0018] R4為氫(H)、甲基(CH3)、甲氧基(0CH3)或氯基(Cl)。
[0019] 本發(fā)明所述制備方法中，所述式（II)所示化合物和式（III)所示化合物的物質(zhì)的 量之比優(yōu)選為1:0.9~1.1。當(dāng)式（III)所示化合物的用量超過上述范圍時(shí)反應(yīng)同樣也可以 生成目標(biāo)產(chǎn)物，只是會(huì)導(dǎo)致后序的分離難度增加，也會(huì)降低目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)物。
[0020] 本發(fā)明所述制備方法中，所述的式（II)所示化合物具體可以是3-甲醛基-2(1H)_ 喹啉酮、3-甲醛基-6-甲基-2( 1H)-喹啉酮、3-甲醛基-6-甲氧基-2( 1H)-喹啉酮或3-甲醛基-6，7-亞甲二氧基-2 (1H)-喹啉酮。上述式（II)所示化合物可以自行設(shè)計(jì)合成路線進(jìn)行合成， 也可以參考本發(fā)明人之前發(fā)表的論文（21^1^，￥. ;?&1^，￥丄.；1^&即，!1. ;1&1^，!1.3.;!111，1(.; Liu，X.X. ;Yi，X.H. ;?6叫，丫.8丨〇〇邙.]\^(1.〇16111.2013,23，107)進(jìn)行制備，具體的合成路線 為：
[0021]
[0022] 其中，當(dāng)R^H、R2為Η時(shí)，產(chǎn)物為3-甲醛基-2(1H)_喹啉酮；當(dāng)心為甲基、R2為Η時(shí)，產(chǎn) 物為3-甲醛基-6甲基-2(1Η)_喹啉酮；當(dāng)心為甲氧基、此為!1時(shí)，產(chǎn)物為3-甲醛基-6甲氧基-2 (1H)-喹啉酮；而當(dāng)心與心形成1，2-亞甲二氧基時(shí)，產(chǎn)物為3-甲醛基-6，7-亞甲二氧基-2 (1H)-喹啉酮。
[0023] 本發(fā)明所述制備方法中，所述式（III)所示化合物可以是無取代的鄰苯二胺衍生 物、4位單取代的鄰苯二胺衍生物或4，5雙取代的鄰苯二胺衍生物。具體地，可以是鄰苯二 胺、4-氟鄰苯二胺、4-氯鄰苯二胺、4-溴鄰苯二胺、4-硝基鄰苯二胺、4-三氟甲基鄰苯二胺、 4，5-二甲基鄰苯二胺、4，5-二甲氧基鄰苯二胺或4，5-二氯基鄰苯二胺等。
[0024] 本發(fā)明所述制備方法中，所述的有機(jī)溶劑可以是醇類溶劑和/或非質(zhì)子極性溶劑。 其中，所述的醇類溶劑可以是選自體積濃度為80~100%的甲醇、體積濃度為80~100%的 乙醇、正丙醇、正丁醇和乙二醇甲醚中的一種或兩種以上的組合;所述的非質(zhì)子極性溶劑可 以是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃和甲苯中的一種或兩種 以上的組合。當(dāng)有機(jī)溶劑的選擇為上述醇類溶劑中的兩種物質(zhì)以上的組合，或者是為上述 非質(zhì)子極性溶劑中的兩種物質(zhì)以上的組合，或者是為選自醇類溶劑中的一種或兩種以上與 選自非質(zhì)子極性溶劑中的一種或兩種以上的組合時(shí)，它們之間的配比可以為任意配比。
[0025] 本發(fā)明所述制備方法中，極性溶劑的用量可根據(jù)需要確定，通常情況下，lmmol的 式(Π )所示化合物和0.9~1. lmmo 1的式(III)所示化合物用5~15mL的有機(jī)溶劑來溶解。在 具體的溶解步驟中，可將式(II)所示化合物和式(III)所示化合物分別用部分溶劑溶解，再 混合在一起反應(yīng);也可將式（II)所示化合物和式（III)所示化合物混合后再加有機(jī)溶劑溶 解。
[0026] 本發(fā)明所述制備方法中，所述反應(yīng)通常在常規(guī)反應(yīng)器中進(jìn)行，反應(yīng)是否完全可采 用薄層層析跟蹤檢測(cè)。為了加快反應(yīng)速度，反應(yīng)優(yōu)選是在50°C至有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍 內(nèi)進(jìn)行(在此條件下反應(yīng)至完全通常需要5~10h的時(shí)間），更優(yōu)選是在70°C至有機(jī)溶劑的沸 點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。在反應(yīng)完成后，所得反應(yīng)物過濾，收集固體，洗滌(通常用無水乙醇、無 水甲醇或水等洗滌），干燥(可以自然晾干或烘干，采用烘干方式時(shí)，烘干溫度以不超過50°C 為宜），即為最終的目標(biāo)產(chǎn)物。
[0027] 為了進(jìn)一步加快反應(yīng)的速度尤其優(yōu)選所述反應(yīng)是在加熱且超聲的條件下進(jìn)行。所 述超聲的頻率優(yōu)選為40~65kHz，功率優(yōu)選為240~600W，更優(yōu)選為420~600W;當(dāng)反應(yīng)在上 述超聲條件下且溫度在50°C至有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)至完全約需1~1.5h。
[0028] 本發(fā)明還包括上述式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中 的應(yīng)用。
[0029] 本發(fā)明進(jìn)一步包括以上述式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分制 備的抗腫瘤藥物。
[0030] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一系列結(jié)構(gòu)新穎的3-苯并咪唑-2(1H)_喹啉酮衍 生物，其制備周期短，后處理簡(jiǎn)單，成本低，且所得衍生物純度高，質(zhì)量穩(wěn)定；申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)， 本發(fā)明所述衍生物可以改善3-甲醛基-2(1H)_喹啉酮骨架的抗腫瘤活性，與常用的抗腫瘤 藥物5-FU和順鉑相比，某些衍生物的活性更高且對(duì)人肝正常細(xì)胞HL-7702的毒性更低，具有 較好的潛在藥用價(jià)值，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳述，以更好地理解本發(fā)明的內(nèi)容，但 本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。
[0032] 在以下各實(shí)施例中，所涉及的原料3-甲醛基-2(1H)_喹啉酮用化合物la表示，原料 3-甲醛基-6-甲基-2( 1H)-喹啉酮用化合物2a表示，原料3-甲醛基-6-甲氧基-2( 1H)-喹啉酮 用化合物3a表示，原料3-甲醛基-6，7-亞甲二氧基-2(1H)-喹啉酮(也稱3-甲醛基-[1，3]二 氧戊環(huán)并[6,7-g]-2(lH)_喹啉酮）用化合物4a表示，它們的制備方法分別如下：
[0033] 1、la的制備：將3.5mLDMF和17mL的P0C13混合，攪拌均勻后，加入2.03g乙酰苯胺， 升溫至90°C，加熱回流16h，冷卻后倒入大量冰水中，過濾，得到黃色粉末。將得到的黃色粉 末與200mL的70%醋酸溶液混合，在95°C下回流8h，冷卻得到化合物la黃色針狀固體，91 %。
[0034]化合物la: 4 匪R(500MHz，DMS〇-d6) δ : 12 · 22 (s，1H，NH)，10 · 23 (s，1H，CH0)，8 · 49 (s,lH,C = CH) ,7.91(d,J = 7.9Hz,lH,Ar-H) ,7.65(t,J = 7.8Hz,lH,Ar-H) ,7.35(d,J = 8.3Hz，lH，Ar-H) ,7.25(t，J = 8.0Hz，lH，Ar-H); 13C 匪R(126MHz，DMS0-d6)δ: 190.24， 161.90,142.92,141.60,134.16,131.38,126.07,123.14,118.60,115.89.MS m/z:174[M+ H] + .
[0035] 2、2a的制備:參考化合物la的制備步驟，以對(duì)甲乙酰苯胺代替乙酰苯胺，可制得化 合物2a，產(chǎn)率87%，晶體結(jié)構(gòu)如式所示：
[0036] 化合物2a:1!! NMR(500MHz，DMS0)S:12.13(s，lH，NH)，10.22(s，lH，CH0)，8.37(s， lH,C = CH),7.65(s,lH,Ar-H) ,7.47(d ,J = 8.5Hz , lH,Ar-H), 7.24(d ,J = 8.4Hz , lH,Ar-H), 2.32(s，3H,CH3) ;13C匪R(126MHz，DMS〇-d6)δ: 190.27,161.81,142.51,139.72,135.58, 132.23.130.47.125.98.118.53.115.81.20.73. MS m/z:188[M+H]+.
[0037] 3、3a的制備:參考化合物la的制備步驟，以對(duì)甲氧基乙酰苯胺代替乙酰苯胺，可制 得化合物3a，產(chǎn)率85 %。
[0038] 化合物3a:1!! NMR(500MHz，DMS0)S:12.15(s，lH，NH)，10.23(s，lH，CH0)，8.38(s， lH,C = CH),7.66(s,lH,Ar-H) ,7.48(d ,J = 8.5Hz , lH,Ar-H), 7.25(d ,J = 8.4Hz , lH,Ar-H), 3.77(s，3H,CH3) ;13C匪R(126MHz，DMS〇-d6)δ: 189.25,161.80,143.51,138.98,135.58, 132.23