順式四氫咔啉中間體及其合成方法和在制備他達拉非方面的應用
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領域，更具體地，涉及一種順式四氫咔啉中間體及其合 成方法和在制備他達拉非方面的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 他達拉非(Tadalafil)是一種磷酸二酯酶V型(PDE 5)抑制劑，由葛蘭素史克公司 (GSK)最初研發(fā)，2003年經(jīng)FDA批準，作為治療男性勃起功能障礙(ED)的藥物在美國上市。由 于他達拉非在臨床治療ED具有高選擇性，半衰期長，患者更大的自主性等優(yōu)點，且有獨特 的藥理作用，國內(nèi)外專家對化學合成他達拉非進行了廣泛的研究，并且取得了一定的成果。
[0003] 美國專利US5859006報道的合成路線，該路線是以色氨酸甲酯和胡椒醛為原料，以 二氯甲燒為溶劑，在三氟乙酸的催化下發(fā)生P-S反應(Pictet-Spengler)反應，通過柱層析 分離得到順式咔啉中間體再與氯乙酰氯反應合成?；镏虚g體;最后再與甲胺反應得到他 達拉非。
[0004] Revell 等人報道 Two concise synthesis of cialis via the N-acylim-inium Pictet-Spengler react ion-文中提到的路線中將D-色氨酸甲酯鹽酸鹽與胡椒醛反應生 成亞胺后，接著用Fmoc-Sar-Cl促進亞胺分子關(guān)環(huán)，柱層析分離中間體后與甲胺反應生成他 達拉非，脫去保護基得他達拉非，總收率為28%。
[0005] 由此可見，合成他達拉非的主要合成路線是以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛為起 始原料，經(jīng)縮合環(huán)化、酰化、胺解環(huán)合合成的路線，通過不對稱合成構(gòu)建四氫咔啉環(huán)是整 個合成路線的關(guān)鍵，一方面，Pictet-Spengler(縮合環(huán)合)反應是構(gòu)建β-四氫味啉環(huán)最有效 且常用的手段，但此反應易導致順式和反式異構(gòu)體的產(chǎn)生，通常需要通過柱層析分離或者 重結(jié)晶等繁瑣處理來得到高純度的順式咔啉中間體，另一方面，重要原料胡椒醛屬于受公 安部門管制的化學品，購買以及使用都非常不便。因此，探究高非對映選擇性地合成他達拉 非的中間體順式咔啉的制備方法，同時尋找一種替代管制原料藥用于他達拉非的合成對工 業(yè)化生產(chǎn)至關(guān)重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006 ]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對他達拉非現(xiàn)有合成技術(shù)的不足，提供一種新的合 成他達拉非的順式四氫咔啉中間體。
[0007] 本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問題是提供所述順式四氫咔啉中間體的應用。
[0008] 本發(fā)明要解決的還一技術(shù)問題是提供所述順式四氫咔啉中間體的合成方法。該方 法原料易得，不受管制，基于該原料的合成中間體的反應過程中，工藝條件溫和，不需要催 化劑，且收率高、后處理簡單、安全環(huán)保。
[0009] 本發(fā)明的發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)： 提供一種順式四氫咔啉中間體(化合物I )，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示： (I)O
[0010] 本發(fā)明還提供了所述順式四氫咔啉中間體的合成方法，采用D-色氨酸甲酯鹽酸 鹽、3,4-二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)縮合環(huán)合Pictet-Spengler反應制備得到;所述縮合環(huán)合 Pi ctet-SpengI er反應采用的溶劑為低級醇、腈和硝基烷烴的任意一種。本發(fā)明溶劑優(yōu)選 為異丙醇和乙腈、丙腈，異構(gòu)體生成少，目標構(gòu)型產(chǎn)物比例高，后處理簡單，過濾即可得。
[0011] 優(yōu)選地，所述D-色氨酸甲酯鹽酸鹽和3,4-二羥基苯甲醛投料摩爾比為1:1.0~ 1.5〇
[0012] 優(yōu)選地，所述D-色氨酸甲酯鹽酸鹽和溶劑的質(zhì)量體積比為1: 6.0~15.Og/ mL。
[0013] 優(yōu)選地，所述低級醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇。
[0014] 進一步優(yōu)選地，所述低級醇為異丙醇。
[0015]優(yōu)選地，所述腈為乙腈或丙腈。
[0016]優(yōu)選地，所述硝基烷烴為硝基甲烷。
[0017] 本發(fā)明所述順式四氫味啉中間體合成方法包括以下步驟： 511. 向D-色氨酸甲酯鹽酸鹽中加入溶劑，再加入3,4_二羥基苯甲醛，在一定溫度下進 行反應； 512. D-色氨酸甲酯鹽酸鹽和3，4-二羥基苯甲醛反應完全后所得產(chǎn)物經(jīng)冷卻、過濾和 洗滌，烘干即得所述順式四氫咔啉中間體。
[0018] 優(yōu)選地，步驟Sll所述反應的溫度為60°C~120°C，反應的時間為6~24h。
[0019] 優(yōu)選地，步驟SI 2所述洗滌采用異丙醇。
[0020] 本發(fā)明同時提供所述順式四氫咔啉中間體在制備他達拉非方面的應用。
[0021] 本發(fā)明的有益效果： 本發(fā)明提供了一種新的順式四氫咔啉中間體，所得中間體不需純化處理，可以直接用 于合成他達拉非，為他達拉非的生產(chǎn)制備提供新的技術(shù)方案。
[0022] 本發(fā)明所述順式四氫咔啉中間體采用D-色氨酸甲酯鹽酸鹽、3,4_二羥基苯甲醛為 原料制備所述順式四氫咔啉中間體，原料易得，突破現(xiàn)有技術(shù)使用胡椒醛等易制毒、危險化 學品作為原料的缺陷。本發(fā)明所述制備方法無需催化劑，以低級醇、腈或硝基烷烴作溶劑直 接制備，反應結(jié)束后經(jīng)簡單降溫過濾即得產(chǎn)物，摩爾收率為90~97%，純度98%以上。所得順 式四氫咔啉中間體可以應用于制備他達拉非，簡單易行，工藝穩(wěn)定、收率高，避免了中間產(chǎn) 物繁瑣處理帶來的損失，大大拓寬和提高了原料的使用效率，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0023] 圖1本發(fā)明順式四氫咔啉中間體的合成路線圖。
[0024] 圖2以本發(fā)明所述順式四氫咔啉中間體合成他達拉非的路線圖。
[0025] 圖3化合物I的核磁鑒定結(jié)果。
[0026] 圖4化合物Π 的核磁鑒定結(jié)果。
[0027] 圖5化合物m的核磁鑒定結(jié)果。
[0028]圖6他達拉非的核磁鑒定結(jié)果。
【具體實施方式】
[0029]下面結(jié)合附圖和具體實施例進一步詳細說明本發(fā)明。除非特別說明，本發(fā)明實施 例使用的各種原料均可以通過常規(guī)市購得到，或根據(jù)本領域的常規(guī)方法制備得到，所用設 備為實驗常用設備。除非另有定義或說明，本文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領域 技術(shù)熟練人員所熟悉的意義相同。
[0030] 實施例1 在反應瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，室溫下加入150毫升異丙醇，攪拌，加入 1.2當量3,4_二羥基苯甲醛，85°C下反應8小時，直到原料基本反應完全，冷卻到室溫，過濾， 固體用50毫升異丙醇洗滌，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.6克化合物I，收率92%。合成 路線圖見附圖1所示。
[0031 ] 實施例2 在反應瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，室溫下加入250毫升丙腈，攪拌，加入1.5 當量3,4_二羥基苯甲醛，85°C下反應16小時，直到原料基本反應完全，冷卻到室溫，過濾，固 體用50毫升異丙醇洗滌，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.2克化合物I，收率97%。合成路 線圖見附圖1所示。
[0032] 實施例3 在反應瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，室溫下加入375毫升甲醇，攪拌，加入1.5 當量3,4_二羥基苯甲醛，60°C下反應24小時，直到原料基本反應完全，冷卻到室溫，過濾，固 體用50毫升甲醇洗滌，然后在烘箱中烘干至恒重。得到33.8克化合物I，收率90%。合成路線 圖見附圖1所示。
[0033] 實施例4 在反應瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，室溫下加入150毫升丁醇，攪拌，加入1.2 當量3,4_二羥基苯甲醛，120°C下反應8小時，直到原料基本反應完全，冷卻到室溫，過濾，固 體用50毫升丁醇洗滌，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.1克化合物I，收率91%。合成路線 圖見附圖1所示。
[0034] 實施例5 在反應瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，室溫下加入250毫升乙腈，攪拌，加入1.0 當量3,4_二羥基苯甲醛，80°C下反應10小時，直到原料基本反應完全，冷卻到室溫，過濾，固 體用50毫升乙腈洗滌，然后在烘箱中烘干至恒重。得到35.6克化合物I，收率96%。合成路線 圖見附圖1所示。
[0035] 實施例6 在反應瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯鹽酸鹽，室溫下加入150毫升硝基甲烷，攪拌，加 入1.2當量3,4_二羥基苯甲醛，100°C下反應6小時，直到原料基本反應完全，冷卻到室溫，過 濾，固體用50毫升硝基甲烷洗滌，然后在烘箱中烘干至恒重。得到35.9化合物I，收率95 %。 合成路線圖見