7位雙β-咔啉堿類化合物、其制法和其藥物組合物與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類7位連接雙β -咔啉堿類化合物及其可藥用鹽，其制備方法，還有 這類化合物的藥物組合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用；屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] Jiang等（2002)報(bào)道了通過(guò)1位亞甲基橋連接的雙-3, 4 -二氫-β -咔啉和 雙-β -咔啉化合物的設(shè)計(jì)和合成，發(fā)現(xiàn)這類雙β -咔啉堿對(duì)L1210細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性。
[0003] Cook等（2005, 2010)報(bào)道了 6位炔基橋連接的雙β -咔啉的合成方法，隨后證實(shí) 該類雙β -咔啉堿對(duì)苯并二氮受體（Bz)和γ -氨基丁酸（GABA)受體具有良好的親和力。
[0004] Winckler等（2010)設(shè)計(jì)了 2位亞甲基橋連接和9位亞甲基橋連接的雙-3, 4-二 氫-β -咔啉和雙-β -咔啉化合物并證實(shí)這類化合物具有較好的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽 堿酯酶抑制活性。
[0005] Zheng等（2011)根據(jù)Winckler等的合成方法，合成了 9位亞甲基橋連接且11C標(biāo) 記的雙-3, 4 -二氫-β -咔啉和雙-β -咔啉化合物，發(fā)現(xiàn)這類雙β -咔啉化合物可作為 正電放射斷層攝影術(shù)的新型顯像劑而用于阿爾茨海默?。ˋD)病人體內(nèi)乙酰膽堿酯酶的成 像，但是沒(méi)有披露這類化合物在抗腫瘤方面的作用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.如通式I所示的雙β -咔啉堿類化合物及其可藥用鹽，
η選自2-14的整數(shù)； m選自0-12的整數(shù)； R1選自氫、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的Cl - 6直鏈 或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷硫基、Cl - 6烷氧Cl - 6烷基、氨 基、取代或非取代的Cl -6直鏈或支鏈烷氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或 非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷酰基、羧基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基-酯基、 取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲酰基、C2 - 6的烯烴、鹵素、硝基、氰基； R3選自氫、取代或非取代的Cl -6直鏈或支鏈烷基羰基、羧基、取代或非取代的Cl -6 直鏈或支鏈烷氧基羰基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基羰氧基、胺基羰基、取代或 非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基胺基羰基；取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷酰胺基； R6選自H、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的Cl - 6直鏈 或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷硫基、Cl - 6烷氧Cl - 6烷基、氨 基、取代或非取代的Cl -6直鏈或支鏈烷氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或 非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷?；?、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷氧基酰基、羧基、 取代或非取代的Cl -6直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；?、取代或非取代的Cl -6直鏈或支 鏈烷胺?；?、取代或非取代的Cl -6直鏈或支鏈烷酰胺基、C2 -6的烯烴、鹵素、硝基、氰基； R8選自H、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的Cl - 6直鏈 或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷硫基、Cl - 6烷氧Cl - 6烷基、氨 基、取代或非取代的Cl -6直鏈或支鏈烷氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或 非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷酰基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷氧基酰基、羧基、 取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；?、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支 鏈烷胺?；⑷〈蚍侨〈腃l - 6直鏈或支鏈烷酰胺基、C2 - 6的烯烴、鹵素、硝基、氰基； R91和R92獨(dú)立的選自氫、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代 的Cl - 6直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷硫基、Cl - 6烷氧 Cl - 6烷基、醛基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷?；?、羧基、取代或非取代的Cl - 6 直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲酰基、C2 - 6的 烯烴、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1 -4個(gè)選自N，O或 S的雜原子的六元雜芳基； 取代或非取代的六元芳基上的取代基是一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立的選自：羥基、巰基、氨基、醛 基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、Cl - 6烷基、Cl - 6烷氧基、Cl - 6烷氨基、Cl - 6烷 氧Cl - 6烷基； 取代或非取代的含有1 - 4個(gè)選自N，O或S的雜原子的六元雜芳基上的取代基是一個(gè) 或多個(gè)，獨(dú)立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、Cl -6烷 基、Cl - 6烷氧基、Cl - 6燒氣基、Cl - 6燒氧Cl _ 6烷基； 取代或非取代的Cl - 6直鏈或支鏈烷基上的取代基是一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立的選自：羥基、 巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其特征在于， 所述的六元芳基選自
所述的含有1 - 4個(gè)選自N，O或S的雜原子的六元雜環(huán)基選自：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 2項(xiàng)中任意一項(xiàng)的化合物及其可藥用鹽，其特征在于， η選自3 - 12的整數(shù)； m選自I - 10的整數(shù)； R1選自氫、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的Cl - 4直鏈 或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷硫基、Cl - 4烷氧Cl - 4烷基、氨 基、取代或非取代的Cl -4直鏈或支鏈烷氨基、其中包括單烷氨基和雙烷氨基、醛基、取代或 非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷酰基、羧基、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷基-酯基、 取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；⑷〈蚍侨〈腃l - 4直鏈或支 鏈烷酰胺基、C2 - 4的烯烴、鹵素、硝基、氰基； R3 選自 H、Cl - 6 烷氧基 CO -、Cl - 6 烷基-NH - CO -; R6選自H、硝基、鹵素、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的 Cl - 4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、氨基、醛基、羧基、氰基； R8選自H、硝基、鹵素、取代或非取代的Cl - 4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的 Cl - 4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、氨基、醛基、羧基、氰基； 取代或非取代的Cl -4直鏈或支鏈烷基上的取代基更優(yōu)選自：羥基、巰基、氨基、醛基、 羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3中的化合物及其可藥用鹽，其特征在于， η選自4 - 10的整數(shù)； m選自2 - 8的整數(shù)； Ri選自氧、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基， 1?選自H、甲氧基_ CO _、乙氧基_ CO _、丙氧基_ CO _、異丙氧基_ CO _、丁氧基_⑶_、 戊氧基-CO -、異戊氧基-CO -、甲基-NH - CO -、乙基-NH - CO -、丙基-NH - CO -、異丙 基-NH - CO -、丁基-NH - CO -、戊基-NH - CO -、異戊基-NH - CO -; R6選自H、硝基、氣、漠、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、異戊基、、羥基、甲氧基、乙 氧基、丙氧基、