三氮唑衍生物制備方法及其作為藥物的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及三氮唑類(lèi)化合物及其藥物組合 物以及其作為BET抑制劑的藥物用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 表觀(guān)遺傳現(xiàn)象包括DNA修飾、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA調(diào)節(jié)(ncRNA) 等。組蛋白乙?；茄芯孔疃嗟囊环N組蛋白修飾方式，乙?；軌蛑泻唾?lài)氨酸帶的正電荷， 減弱DNA與組蛋白的親和力，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松散，處于開(kāi)放狀態(tài)，有利于基因轉(zhuǎn)錄，染色質(zhì)重 塑和DNA修復(fù)。此外，乙酰賴(lài)氨酸還能為含Bromodomain結(jié)構(gòu)域的組蛋白乙?；R(shí)別子提供 識(shí)別和結(jié)合位點(diǎn)，利于識(shí)別子募集相關(guān)蛋白，調(diào)芐基因轉(zhuǎn)錄。
[0003] 近年研究發(fā)現(xiàn)組蛋白乙?；R(shí)別子中的BET家族蛋白有潛力成為研發(fā)抗腫瘤藥物 的新靶點(diǎn)。BET家族蛋白包括四個(gè)蛋白（BRD2，BRD3，BRD4和BRDT)，每個(gè)蛋白都包含兩個(gè)獨(dú)立 的Bromodomain結(jié)構(gòu)域(BD1，BD2)用來(lái)識(shí)別組蛋白末端乙酰化的賴(lài)氨酸位點(diǎn)。Bromodomain 結(jié)構(gòu)域是一個(gè)高度保守的由約110個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)功能結(jié)構(gòu)域，蛋白由四個(gè)α螺旋 (24,8,〇和兩個(gè)1^〇叩(24,8〇構(gòu)成，能夠形成疏水區(qū)域，識(shí)別并結(jié)合乙?；馁?lài)氨酸殘基。 人類(lèi)基因共編碼61種Bromodomain結(jié)構(gòu)域，分布于46種不同的功能蛋白中。
[0004] BET蛋白能夠調(diào)控多個(gè)下游基因的轉(zhuǎn)錄(如原癌基因 C-MYC)，而且BET蛋白還能識(shí) 另IJ并結(jié)合染色體上乙?；揎椀霓D(zhuǎn)錄因子(如GATA-I，NFkB)，共同調(diào)芐基因轉(zhuǎn)錄，影響許多 疾病的發(fā)生和病理進(jìn)程，尤其涉及腫瘤和炎癥。c-MYC編碼的c-MYC蛋白是細(xì)胞增殖的主要 調(diào)節(jié)因子，廣泛參與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并且與腫瘤藥物治療反應(yīng)性緊密相關(guān)。抑制C-MYC的活性能夠顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)，這一發(fā)現(xiàn)提示c-MYC是一個(gè)潛在的抗腫瘤靶 點(diǎn)。然而，由于c-MYC蛋白的配體結(jié)合區(qū)域不明確，而且從高分辨率的復(fù)合物結(jié)構(gòu)中也無(wú)法 找出適合有機(jī)小分子結(jié)合的位點(diǎn)，嚴(yán)重阻礙小分子抑制劑的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，BET家族蛋白 BRD4，調(diào)控c-MYC基因轉(zhuǎn)錄。因此，設(shè)計(jì)小分子BET抑制劑干擾BRD4與乙酰化組蛋白的結(jié)合， 將有可能抑制c-MYC基因轉(zhuǎn)錄，達(dá)到抗腫瘤目的。通過(guò)對(duì)白血病細(xì)胞，淋巴瘤細(xì)胞和多發(fā)性 骨髓瘤細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，BET抑制劑( + )-JQl能夠影響B(tài)RD4與乙?；M蛋白結(jié)合，顯著下調(diào)C-MYC基因轉(zhuǎn)錄，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，且對(duì)正常細(xì)胞毒性較低，表明BET抑制劑有希望成為C-MYC高表達(dá)腫瘤的有效治療藥物。
[0005] 此外，研究發(fā)現(xiàn)生物體內(nèi)BRD3和BRD4與NUT基因可能發(fā)生基因易位，從而形成融合 基因 BRD3-NUT和BRD4-NUT，表達(dá)一種高致瘤性融合蛋白，該蛋白與中線(xiàn)癌(NMC)形成密切相 關(guān)。目前并無(wú)有效的藥物治療該類(lèi)患者，且傳統(tǒng)的化療和放療手段對(duì)患者幾乎無(wú)效。BET抑 制劑有希望成為治療NMC患者的有效藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類(lèi)三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué)上接受的鹽。
[0007] 本發(fā)明的又一目的是提供該類(lèi)化合物在制備藥物中的用途。該類(lèi)化合物可以有效 結(jié)合具有Bromodomain結(jié)構(gòu)域的蛋白，從而調(diào)節(jié)下游的信號(hào)通路，發(fā)揮特定功能，可以用于 治療與Br omo doma i η結(jié)構(gòu)域蛋白相關(guān)的多種疾病。該類(lèi)化合物可干擾具有Br 〇 doma i η結(jié)構(gòu)域 的BRD4與乙?；M蛋白的結(jié)合，進(jìn)而下調(diào)癌基因和其他相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，因此可以成為 腫瘤的有效治療藥物。
[0008] 本發(fā)明的再一目的是提供包含該類(lèi)化合物作為活性成分的藥物組合物。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下通式（I)所示的三氮唑類(lèi)化合物或其藥學(xué) 上可接受的鹽：
[0011]其中：
[0012] R1獨(dú)立選自氫原子、1-6碳的烷基；
[0013] R2獨(dú)立選自氟取代苯基、氯取代苯基、1-6碳的烷基取代苯基、1-6碳的烷氧基取代 苯基、三氟甲基取代苯基、1-6碳的烷基羧酸、1-6碳的烷基羧酸酯、1-6碳的烷基酰胺、1-6碳 的烯烴羧酸或者1-6碳的烯烴羧酸酯；
[0014] η為1至6的整數(shù)。
[0015]優(yōu)選地，在通式（I)化合物中：
[0016] M蟲(chóng)立選自氫原子、1-3碳的烷基；
[0017] R2獨(dú)立選自氟取代苯基、氯取代苯基、1-3碳的烷基取代苯基、1-3碳的烷氧基取代 苯基、三氟甲基取代苯基、1-3碳的烷基羧酸、1-3碳的烷基羧酸酯、1-3碳的烷基酰胺、1-3碳 的烯烴羧酸或者1-3碳的烯烴羧酸酯；
[0018] η為1至4的整數(shù)。
[0019]更優(yōu)選地，在通式(I)化合物中：
[0020] Ri獨(dú)立選自氫原子、甲基；
[0021] R2獨(dú)立選自氟取代苯基、氯取代苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、三氟甲基 取代苯基、乙酸基、乙酸甲酯、乙酰吡咯；
[0022] η為1至2的整數(shù)。
[0023]本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括，但不限于：
[0024] 6-(3，5-二甲基異惡唑）-4_苯基-3-( (1-苯基-1Η-1，2，3-三氮唑）甲基)-3，4-二氫 喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0025] 6_(3,5_二甲基異惡唑）-4-(4_甲氧基苯基)-3-((1_苯基-1Η_1，2,3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0026] 6-(3,5_二甲基異惡唑）-4-(3_甲氧基苯基)-3-((1_苯基-1Η-1，2,3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0027] 6_(3,5_二甲基異惡唑）-4-(3_甲氧基苯基)-3-((1_苯基-1Η_1，2,3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0028] 6-( 3，5-二甲基異惡唑）-4-( 3-氟苯基)-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲基)-3， 4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0029] 6-(3,5_二甲基異惡唑）-4-(2_氟苯基)-3-((1_苯基-1H-1，2,3-三氮唑）甲基)-3， 4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0030] 6_(3,5_二甲基異惡唑)-4-(4_氟苯基)-3-((1_苯基-1H_1，2,3-三氮唑）甲基)_3， 4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0031 ] 6_(3，5-二甲基異惡唑）_4-(2，4-二氟苯基）-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0032] 6-(3,5-二甲基異惡唑)-4-(3-甲基苯基)-3-((1-苯基-1!1-1，2,3-三氮唑）甲基)- 3.4- 二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0033] 6-(3，5-二甲基異惡唑）-4-(4_三氟甲基苯基)-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0034] 6-(3，5-二甲基異惡唑）-4-(3-三氟甲基苯基)-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0035] 6-(3，5-二甲基異惡唑）-4-(2-三氟甲基苯基)-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲 基)-3,4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0036] 6-(3，5-二甲基異惡唑）-1_甲基-4-苯基-3-( (1-苯基-1H-1，2，3-三氮唑）甲基)- 3.4- 二氫喹唑啉-2 (IH)-酮；
[0037] 6-(3,5_二甲基異噁唑-4-基)-3-((1-(2_氧代-2-(吡咯烷基-1-基)-乙基)-1H-1， 2，3-三氮唑-4-基）甲基-4-苯基-3，4-二氫喹唑啉-2 (IH)-酮。
[0038]化合物的結(jié)構(gòu)為：
[0039] 通式（I)所示的化合物可以含有不對(duì)稱(chēng)或手性中心，因此可以以不同立體異構(gòu)形 式存在。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)形式，包括但不限于非対映異構(gòu)體、対映異構(gòu)體和阻 轉(zhuǎn)異構(gòu)體以及他們的混合物(如外消旋物），均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0040] 通式（I)所示的化合物還可以以不同互變異構(gòu)形式存在，所有這些形式均包括在 本發(fā)明范圍內(nèi)。屬于"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"是指經(jīng)由低能皇相互轉(zhuǎn)化的不同能量 的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。
[0041] 通式（I)所示的化合物可以以非溶劑化形式和含有藥學(xué)上可接受的溶劑(如水、乙 醇等)的溶劑化形式存在，本發(fā)明包括溶劑化和非溶劑化形式。
[0042] 通式（I)所示的化合物可以與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成"藥學(xué)上可接受的鹽"，所述的 無(wú)機(jī)酸如:鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，所述的有機(jī)酸如抗壞血酸、鹽酸、檸檬酸、酒石酸、乳 酸、馬來(lái)酸、丙二酸、富馬酸、草酸、蘋(píng)果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺 酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
[0043] 本發(fā)明通式（I)所示的化合物可以通過(guò)包括化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的那些方法來(lái)合 成，尤其根據(jù)本發(fā)明的說(shuō)明來(lái)合成。原料一般可以從商業(yè)來(lái)源如安耐吉、西格瑪公司獲得， 或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法容易的制備。
[0044] 本發(fā)明提供的通式(I)表示的化合物可以通過(guò)下述反應(yīng)方程