藥物組合物、制備及其用圖
【專利說明】藥物組合物、制備及其用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及包含⑴生物相容納米粒子和（ii)目標(biāo)化合物的組合的藥物組合物， 所述藥物組合物要被施用至需要這種化合物的受試者，其中所述納米粒子增強(qiáng)了所述化合 物的功效。生物相容納米粒子的最長尺寸通常為約4~約500nm，并且其絕對表面電荷值為 至少 10mV(| 10mV|)。
[0002] 本發(fā)明還涉及用于將目標(biāo)化合物施用于需要所述目標(biāo)化合物的受試者中的這種 組合物，其中納米粒子和目標(biāo)化合物在所述受試者中被有序施用，通常彼此相隔大于5分 鐘至約72小時(shí)。
[0003] 當(dāng)與在以標(biāo)準(zhǔn)藥物劑量施用時(shí)由目標(biāo)化合物誘導(dǎo)的藥物益處和毒性相比時(shí)，向受 試者組合且通常有序地施用生物相容納米粒子和目標(biāo)化合物維持了所述目標(biāo)化合物的藥 物（即治療、預(yù)防或診斷）益處，降低了其在所述受試者中的毒性，或者在毒性相等或降低 的情況下增加了藥物益處。
[0004] 與施用的化合物的標(biāo)準(zhǔn)藥物劑量相比時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物通常允許降低至少 10%的所述化合物藥物劑量，同時(shí)在受試者的毒性相等、優(yōu)選毒性降低的情況下維持相同 的藥物益處，或同時(shí)在受試者的毒性相等或降低的情況下增加藥物益處。
【背景技術(shù)】
[0005] 為了保證安全性和療效，需要將治療化合物在需要的受試者中以最佳速率選擇性 地遞送至它們的靶位點(diǎn)。
[0006] 藥代動力學(xué)（pK)是致力于確定外部施用至生命有機(jī)體的物質(zhì)的結(jié)果的藥物學(xué)分 枝。這一確定包含在足夠長的時(shí)期內(nèi)測定全部主要組織中化合物濃度的步驟，優(yōu)選直到化 合物的清除。藥代動力學(xué)有必要有效地描述化合物在體內(nèi)的行為，包括其吸收和分布機(jī)制 以及其在有機(jī)體中的化學(xué)變化?？梢允褂酶鞣N程序擬合血液中的ΡΚ曲線，從而獲得定量 地描述身體如何處理所述化合物的關(guān)鍵ΡΚ參數(shù)。重要參數(shù)包括最大濃度（Cgx)、半衰期 (t1/2)、清除率、曲線下面積（AUC)、和平均駐留時(shí)間（MRT)即化合物留在有機(jī)體中的平均時(shí) 間。當(dāng)觀察到化合物制劑的血液循環(huán)延長時(shí)，其通常伴有t1/2增加、清除率降低、AUC增加和 MRT增加。pK數(shù)據(jù)經(jīng)常被用于確定維持所需血液濃度的最佳劑量和給藥方案，以便以最低 的副反應(yīng)提高療法的功效。此外，如技術(shù)人員所公知的，通常對于游離藥物，在大多數(shù)情況 下化合物的血液濃度與其療效和毒性相關(guān)聯(lián)。
[0007] 治療以及預(yù)防性化合物的物理-化學(xué)性質(zhì)對于它們在身體中的藥代動力學(xué)和代 謝結(jié)果有著重大影響。因此，當(dāng)設(shè)計(jì)這種化合物時(shí)，關(guān)鍵是選擇合適的物理-化學(xué)性質(zhì)。然 而，因?yàn)榛衔锊豢偸怯捎袡C(jī)體本身內(nèi)源性地提供并通常由外部進(jìn)行施用，所以必須對其 生物分布性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化，以便匹配且優(yōu)選優(yōu)化其所需的藥理作用。
[0008] 已經(jīng)探索了幾種方法來優(yōu)化化合物向其靶位點(diǎn)的遞送。一種策略是設(shè)計(jì)具有隱形 性能的治療化合物，以延長其血液半衰期并且因此提高其向靶位點(diǎn)的積聚。一個(gè)有利的方 法是將聚乙二醇（PEG)共價(jià)連接至治療化合物，其已經(jīng)證實(shí)提高循環(huán)化合物的體內(nèi)半衰期 (t1/2)，體內(nèi)半衰期增加的水平部分地根據(jù)化合物的性質(zhì)和根據(jù)包衣的性質(zhì)而變化。另外， 已經(jīng)開發(fā)了藥物載體如脂質(zhì)體、乳劑或膠團(tuán)以通過修飾它們在受體者身體中的生物分布性 質(zhì)來提高藥物的治療療效。
[0009] 然而，治療化合物的生物分布缺乏選擇性仍是一個(gè)問題。目前為止，差的藥代動力 學(xué)和高毒性是治療藥物開發(fā)失敗的重要原因。
[0010] 作為一個(gè)實(shí)例，在癌癥治療的情況下，為了殺死癌細(xì)胞而有意抑制身體的重要功 能會導(dǎo)致正常細(xì)胞中靶點(diǎn)命中或機(jī)理命中毒性，并且臨床醫(yī)師必須依賴于腫瘤與正常組織 之間劑量-響應(yīng)和治療化合物分布的差異以找出可行的治療窗。值得注意的是，由于藥物 誘導(dǎo)的肝中細(xì)胞損傷的直接和間接的機(jī)制，肝毒性仍是從藥物開發(fā)和臨床使用中撤銷藥物 的主要原因。
[0011] 為納米粒子化合物如藥物載體提出的一種方法[CriticalReviewsin TherapeuticDrugCarrierSystems(治療藥物載體系統(tǒng)的評論性綜述）11 (1):31-59 1994]是預(yù)注射一種假載體以使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES)的吞噬能力降低、飽和、或甚至失活。 損傷或阻斷可與調(diào)理素分子的血漿水平降低有關(guān)。在施用測試粒子之前，特定試劑如脂肪 酸的烷基酯、硫酸葡聚糖、稀土元素的鹽（如GdCl3)、藥物載體、空白或膠囊的氯膦酸鹽的靜 脈內(nèi)施用，已被證明誘導(dǎo)了中等到大幅的庫普弗細(xì)胞（kupffercell)攝取的降低。
[0012] 例如，"Biomimeticamplificationofnanoparticlehomingtotumors(歸巢 至腫瘤的納米粒子的仿生擴(kuò)增）"[PNAS2007]的作者報(bào)道了RES在清除他們的納米粒子 "CREKA-SPI0"中的作用。初始實(shí)驗(yàn)顯示靜脈內(nèi)（IV)注射的"CREKA-SPI0"納米粒子并不 有效地累積在MDA-MB-435乳腺癌移植瘤中。相反，在RES組織中看到了高濃度的粒子。通 過用氯膦酸鹽脂質(zhì)體耗盡肝中的RES巨噬細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)他們的粒子的半衰期延長了 5倍。 然而，氯膦酸鹽試劑誘導(dǎo)了來自肝和脾的巨噬細(xì)胞的凋亡，這被認(rèn)為是總體有害的，因?yàn)榫?噬細(xì)胞耗盡增加了與免疫抑制和感染相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，作者測試了作為潛在 假粒子的用螯合Ni(II)包衣的脂質(zhì)體，假定氧化鐵和Ni(II)將吸引相似的血漿調(diào)理素，且 因此Ni脂質(zhì)體可在系統(tǒng)循環(huán)中耗盡它們。的確，靜脈內(nèi)（IV)注射的Ni脂質(zhì)體，不論是在 注射CREKA-SPI0納米粒子前5分鐘還是48小時(shí)進(jìn)行施用，都允許納米粒子的血液半衰期 增加五倍。然而，在腫瘤小鼠中觀察到了造成死亡的高毒性。同樣測試了代替Ni脂質(zhì)體的 普通脂質(zhì)體。然而，盡管與所述Ni脂質(zhì)體相比降低了毒性，但普通脂質(zhì)體遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有Ni脂質(zhì) 體有效。的確，血液半衰期增加僅為約2倍。
[0013]W02005086639涉及通常在超聲或X射線暴露的情況下、或在磁共振成像（MRI)的 情況下、以及在治療的情況下選擇性地將所需試劑施用至受試者中靶位點(diǎn)的方法。所述方 法的目的是提高或保持目標(biāo)試劑的功效，同時(shí)由于無活性假載體的共同施用而降低具體施 用的試劑的總劑量。
[0014] 所述發(fā)明采用了一種基于概率的方法。將非靶向無活性試劑（"無活性載體"）與 顯示相似物理特征的靶向目標(biāo)試劑（以"活性組合物"存在）共施用（即"基本上同時(shí)"）， 以便促進(jìn)靶向目標(biāo)試劑避開RES系統(tǒng)，由此允許目標(biāo)試劑在期望位點(diǎn)的攝取提高。這一方 法導(dǎo)致患者對目標(biāo)試劑的更低暴露，結(jié)果導(dǎo)致所述目標(biāo)試劑更低的每劑量成本?；钚越M合 物和無活性假載體的施用彼此在5分鐘內(nèi)、優(yōu)選彼此在2分鐘內(nèi)、或甚至更少。這一方法依 賴于大大過量的非靶向"載體"或"假"載體的存在，并且依賴于這一過量的假載體在存在 靶向期望位置的載體的情況下進(jìn)行供應(yīng)時(shí)將會與靶向目標(biāo)試劑競爭被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取 的概率。被RES捕獲的粒子的半衰期是劑量依賴性的，即隨著劑量增加粒子的循環(huán)半衰期 增加。與更高的劑量相關(guān)的更低的清除率被認(rèn)為有利于保持總試劑的高濃度，從而允許降 低要施用的目標(biāo)試劑的劑量。換句話講，根據(jù)W02005086639的作者，總試劑因其更高的總 體劑量而導(dǎo)致的增加的半衰期應(yīng)該有益于靶向試劑。該方法所包含的要求是，活性試劑和 無活性試劑不論它們各自的組成如何，關(guān)于它們在RES中的清除率特性方面表現(xiàn)相似。
[0015] 在該方法中，需要無活性試劑與活性試劑的準(zhǔn)-共同注射以增加存在于血液中的 試劑的總體量，并且因此延長它們的血液半衰期。這種明確依賴于基于概率的方法的策略 必須需要將活性試劑與靶向試劑關(guān)聯(lián)，以便于通過賦予所述活性試劑相比于無活性試劑的 優(yōu)勢來實(shí)現(xiàn)其在靶位點(diǎn)上的成功累積。此外，由于準(zhǔn)-共同注射，所以根據(jù)活性組合物的預(yù) 期用途可能需要無活性載體的特定設(shè)計(jì)。
[0016] 由現(xiàn)有技術(shù)顯而易見并且盡管有著很長的藥物需求，對于因它們不可接受的毒性 或因它們不利的藥代動力學(xué)參數(shù)而不能在患者中有效使用的化合物（包括治療、預(yù)防以及 診斷化合物）的改進(jìn)仍是一個(gè)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明現(xiàn)在允許優(yōu)化目標(biāo)化合物（本文中也簡稱為"所述化合物"）的功效，不論 其在治療、預(yù)防或診斷的情況中的預(yù)期用途是什么。本文中描述的組合物是（i)生物相容 納米粒子和（ii)至少一種目標(biāo)化合物的組合，其優(yōu)化了所述至少一種目標(biāo)化合物的藥代 動力學(xué)參數(shù)，并且結(jié)果上現(xiàn)在使得可以開發(fā)否則由于它們不可接受的毒性而不能開發(fā)的治 療化合物。
[0018] 本發(fā)明的典型組合物（本文中通常稱為"藥物組合物"）是如下的組合物，其包含 (i)生物相容納米粒子和（ii)至少一種化合物（"目標(biāo)化合物"）的組合，其中生物相容納 米粒子的最長尺寸通常為約4nm~約500nm，并且生物相容納米粒子的絕對表面電荷值為 至少10mV。
[0019] 本發(fā)明的優(yōu)選客體是用于將目標(biāo)藥物化合物施用于需要的受試者中的藥物組合 物，其中所述藥物組合物包含（i)生物相容納米粒子和（ii)目標(biāo)藥物化合物的組合，其中 生物相容納