一種甲硝唑-靛紅型化合物及其制法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種甲硝唑-靛紅型化合物及其制備方法和在制備抗菌藥物中的應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，尤其是抗生素的濫用，近年來世界范圍內(nèi)的細(xì)菌的耐 藥性問題日益嚴(yán)重，并且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，給感染性疾病的治療帶來極大的困難。特別 是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、多重耐藥結(jié)核桿菌等 多藥耐藥菌的出現(xiàn)，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。
[0003]靛紅又名吲哚滿二酮或2,3_吲哚醌，存在于各種的天然產(chǎn)物中，是一種常見的天 然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，靛紅及其衍生物具有多種生物活性，如抗痙攣、抗結(jié)核、抗細(xì)菌、 抗真菌、抗病毒、抗腫瘤等。
[0004] 甲硝唑又稱作滅滴靈，是硝基咪唑衍生物，它具有廣譜抗厭氧菌作用，例如：革蘭 陽性菌(如產(chǎn)氣莢膜菌和消鏈球菌等）以及革蘭陰性厭氧菌(如普雷沃菌屬和梭桿菌屬等）， 在臨床中主要被用于預(yù)防和治療外科、婦產(chǎn)科手術(shù)后厭氧菌的感染和厭氧菌引起的敗血 癥、關(guān)節(jié)以及骨的感染等。甲硝唑衍生物具有較好的抗菌活性，以甲硝唑?yàn)橄葘?dǎo)化合物，研 究得到大量的硝基咪唑類抗菌藥物，如替硝唑(tinidazole)、奧硝挫(ornidazole)、塞克硝 P坐（secnidazole)已在國外上市，用于治療寄生蟲感染與原蟲感染?；谝陨戏治?，我們根 據(jù)孿藥原理，設(shè)計(jì)將甲硝唑與靛紅結(jié)構(gòu)相連，設(shè)計(jì)合成了一種結(jié)構(gòu)新穎的甲硝唑-靛紅型化 合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 一種甲硝唑-靛紅型化合物，其特征是它們具有如式(I)所示結(jié)構(gòu)通式： (I)
其中：Rl為氫、烷基、芐基或取代芐基，R2、R3、R4或R5為氫、氟、氯、溴、烷基、烷氧基或硝 基。
[0006] -種制備上述甲硝唑_靛紅型化合物的方法，它包括下列步驟： 步驟1:甲硝唑、吡啶、對(duì)甲苯磺酰氯置于圓底燒瓶中，室溫下攪拌反應(yīng)8-20 h，將反應(yīng) 液倒入適量水中，析出晶體，抽濾，用適量水洗滌濾餅，瞭干，得固體粉末2_(2-甲基-5-硝 基-iH-咪唑-1 -基）乙基4-甲基苯磺酸酯，所述的甲硝唑、對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比為1: (1~ 10)；
步驟2:對(duì)羥基苯甲醛、碳酸銫、2-(2_甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙基4-甲基苯磺酸 酯置于圓底燒瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺，升溫至50-100 °C反應(yīng)5-24 h，加入水，乙酸乙 酯萃取，合并有機(jī)相，過硅膠柱色譜純化，得到固體4-(2-(2_甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基） 乙氧基)苯甲醛;所述的對(duì)羥基苯甲醛、2-(2_甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙基4-甲基苯磺 酸酯、碳酸銫的摩爾比為1: (1~4) : (1~5);
步驟3:將取代靛紅、水合肼置于圓底燒瓶中，加入甲醇，回流反應(yīng)3-8 h，停止反應(yīng)，冷 卻到室溫，將反應(yīng)液抽濾，用適量甲醇洗滌濾餅，晾干，得固體粉末取代3-亞聯(lián)氨基吲哚啉-2_酮;所述的取代靛紅、水合肼的摩爾比為1:(1~4);
步驟4:將取代3-亞聯(lián)氨基吲哚啉-2-酮、4-(2-(2_甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙氧 基)苯甲醛、冰乙酸置于圓底燒瓶中，加入乙醇，升溫回流，反應(yīng)2-10 h，停止反應(yīng)，冷卻到室 溫后，抽濾，用適量乙醇洗滌濾餅，得粗產(chǎn)品，經(jīng)過硅膠柱層析純化得固體粉末甲硝唑-靛紅 型化合物（I);所述的取代3-亞聯(lián)氨基吲哚啉-2-酮、4-(2-(2_甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基） 乙氧基)苯甲醛的摩爾比為1:(1~5)。
[0007] 本發(fā)明所述的甲硝唑-靛紅型化合物對(duì)多種細(xì)菌都具有較好的抑制和殺滅活性， 為抗菌藥物的開發(fā)和應(yīng)用提供了新的選擇。
【附圖說明】
[0008] 圖1是甲硝唑-靛紅型化合物的制備路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
[0010] 實(shí)施例一:2-( 2-甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙基4-甲基苯磺酸酯的制備
將甲硝唑（10.00 mmol)、吡啶（35.0 mL)、對(duì)甲苯磺酰氯（20.00 mmol)置于圓底燒瓶 中，室溫下攪拌反應(yīng)12h，TLC顯示反應(yīng)完畢，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入適量水中，析出米白色 晶體，抽濾，用適量水洗滌濾餅，晾干，得白色固體粉末2_(2_甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基） 乙基4-甲基苯磺酸酯，產(chǎn)率69.5%。 1!1匪1?((16-〇150,4001抱）3:2.40(8，3!〇，2.41(8， 3H), 4.39 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.92 (s, 1H); EIMS m/z = 326 [M+]〇
[0011] 實(shí)施例二:4-(2-(2_甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙氧基)苯甲醛的制備
將對(duì)羥基苯甲醛(2 mmol)、碳酸銫(4 mmol)、2-(2-甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙基 4-甲基苯磺酸酯(2 mmol)置于圓底燒瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(5 mL)，升溫至90 °C反 應(yīng)12 h，TLC顯示反應(yīng)完畢，停止反應(yīng)，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用無水硫 酸鈉干燥，過濾、旋干，殘余物過層析柱分離得黃色固體粉末4-(2-(2_甲基-5-硝基-IH-咪 唑-1-基）乙氧基）苯甲醛，產(chǎn)率73%。 1!1匪1?((16-〇150，400 1!^)5:2.51(8，3!〇，4.48 (t, 2H), 4.76 (t, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.84 (d, 2Η), 8.04 (s, 1Η), 9.87 (s, 1Η); EIMS m/z = 276 [Μ+]〇
[0012] 實(shí)施例三：（Ε)-3-((Ε)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙氧基）苯亞甲 基)腙基)吲哚啉-2-酮(1)的制備
將靛紅（10.0 Ommo 1 )、水合肼（11. OOmmo 1)置于圓底燒瓶中，加入甲醇（15. OmL )，回流反 應(yīng)3-8 h，停止反應(yīng)，冷卻到室溫，將反應(yīng)液抽濾，用適量甲醇洗滌濾餅，晾干，得黃色固體粉 末3-亞聯(lián)氨基吲哚啉-2-酮;產(chǎn)率72 %。將3-亞聯(lián)氨基吲哚啉-2-酮（1.00 mmol)、4-(2-(2_ 甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙氧基）苯甲醛（1.00 mmol)置于圓底燒瓶中，加入乙醇(6.0 mL)，冰乙酸（1滴），升溫回流，反應(yīng)4-8 h，TLC顯示反應(yīng)完畢，停止反應(yīng)，冷卻到室溫后，抽 濾，用適量乙醇洗滌濾餅，得粗產(chǎn)品，經(jīng)過硅膠柱層析純化得得橘黃色固體粉末（E)-3-((E)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙氧基)苯亞甲基)腙基）吲哚啉-2-酮，產(chǎn)率 62 %。咕 (d6-DMS0， 400 ΜΗζ) δ: 2.55 (s， 3H), 4.46 (t， 2H), 4.76 (t， 2H), 6.91 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.39 (t, 1Η), 7.94 (d, 2Η), 8.01 (d, 1Η), 8.05 (s, 1Η) , 8.61 (s, 1Η) , 10.86 (s, 1Η) ; EIMS m/z = 419 [Μ+]〇
[0013] 實(shí)施例四：（Ε)-7-甲基-3-((Ε)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙氧基） 苯亞甲基)腙基)吲哚啉-2-酮(2)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為7-甲基靛紅，收率66 %。咕NMR (d6-DMS0, 400 MHz) δ： 2.20 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.45 (t, 2Η), 4.75 (t, 2Η), 6.94 (t, 1Η), 7.10 (d, 2Η), 7.23 (d, 1Η), 7.85 (d, 1Η),7.93 (d, 2Η), 8.05 (s, 1Η) , 8.58(s, 1Η) , 10.88(s, 1Η) ; EIMS m/z = 433 [Μ+]〇
[0014] 實(shí)施例五甲基-3-((Ε)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙氧基） 苯亞甲基)腙基)吲哚啉-2-酮(3)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為1-甲基靛紅，收率80 %。咕NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ： 2.55 (s, 3H), 3.65 (s, 3Η), 4.46 (t, 2Η), 4.76 (t, 2Η), 6.93 (d, 1Η), 7.13 (t, 1Η), 7.10 (d, 2Η), 7.49 (t, 1Η), 7.94 (d, 2Η), 8.03 (d, 1Η), 8.05 (s, 1Η), 8.61 (s, 1Η) ; EIMS m/z = 433 [Μ+]〇
[0015] 實(shí)施例六：（Ε)-7-乙基-3-((Ε)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙氧基） 苯亞甲基)腙基)吲哚啉-2-酮(4)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為7-乙基靛紅，收率75%。咕W(wǎng)R (d6-DMS0, 400 MHz) δ： 1.75 (t, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.14 (q, 2Η), 4.47 (t, 2Η), 4.78 (t, 2Η), 6.93 (d, 1Η), 7.02 (t, 1Η), 7.11 (d, 2Η), 7.36 (d, 1Η), 7.92 (d, 2Η), 8.04 (s, 1Η), 8.62 (s, 1Η), 10.85 (s, 1Η); EIMS m/z = 447 [Μ+]〇
[0016] 實(shí)施例七乙基-3-((Ε)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙氧基） 苯亞甲基)腙基)吲哚啉-2-酮(5)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為1-乙基靛紅，收率65%。咕W(wǎng)R (d6-DMS0, 400 MHz) δ： 1.71 (t, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.44 (t, 2Η), 4.78 (q, 2Η), 4.82 (t, 2Η), 4.79 (t, 2Η), 6.90 (d, 1Η), 7.02 (t, 1Η), 7.13 (d, 2Η), 7.42 (t, 1Η), 7.96 (d, 2Η), 8.03 (d, 1Η,14), 8.05 (s, 1Η), 8.61 (s, 1Η); EIMS m/z = 447 [Μ+]〇
[0017] 實(shí)施例八：（Ε)-7-丙基-3-((Ε)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙氧基） 苯亞甲基)腙基)吲哚啉-2-酮(6)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為7-丙基靛紅，收率78 %。咕NMR (d6-DMS0, 400 MHz) δ： 1.65 (t, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.57 (s, 3Η), 3.12 (t, 2Η), 4.47 (t, 2Η), 4.78 (t, 2Η), 6.92 (d, 1Η), 7.03 (t, 1Η), 7.15 (d, 2Η), 7.36 (d, 1Η), 7.98 (d, 2Η), 8.05 (s, 1Η), 8.64 (s, 1Η), 10.84 (s, 1Η); EIMS m/z = 461 [Μ+]〇
[0018] 實(shí)施例九丙基-3-((Ε)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙氧基） 苯亞甲基)腙基)吲哚啉-2-酮(7)的制備
制備方法同實(shí)施例三，只是靛紅替換為1-丙基靛紅，收率82 %。咕NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ： 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ： 1.70 (t, 3H), 2.23 (m, 2Η), 2.58 (s, 3Η), 4.49 (t, 2Η), 4.72 (t, 2Η), 4.78 (t, 2Η), 6.96 (d, 1Η), 7.04 (t, 1Η), 7.11 (d, 2Η), 7.43 (t, IH,), 7.98 (d, 2Η), 8.06 (d, 1Η), 8.09 (s, 1Η), 8.66 (s, 1Η); EIMS m/z = 461 [Μ+]〇
[0019] 實(shí)施例十：（Ε)-5-甲基-3-((Ε)-(4-(2-(2-甲基-5-硝基-IH-咪唑-1-基）乙氧基） 苯亞甲基)腙基)吲哚啉-2-酮(8)的制備
制備方