專利名稱：2－氨基－4′－氟－二苯甲酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氨基-4′-氟-二苯甲酮是用于生產(chǎn)ITAVASTATIN的中間體，它是一種制備抗膽固醇類藥物(anti cholesterol drug)的中間體。
目前，制備2-氨基-4′-氟-二苯甲酮擬有三種合成方法第一種是以靛紅酸酐為原料，先與甲氧基甲胺反應，然后與對氟溴苯進行格氏反應，再與丁基鋰存在下重排制得；第二種是以靛紅酸酐為原料，先與氯化亞砜作用生成異氰酸鄰氯甲?；锦?，再與氟苯進行付—克反應制得；第三種是以氨茴酸為原料，先以對甲苯磺酰氯對氨基進行保護，然后氯化得酰氯，再與氟苯進行付—克反應并脫保護基制得。
在上述三種制備方法中，第一種方法要用格氏試劑和丁基鋰，反應條件苛刻，操作要求嚴格，工業(yè)化生產(chǎn)困難，且收率41.2％；第二種方法付—克反應副反應多，收率亦只有44％；第三種方法的反應步驟長，總也只有收率49％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制備方法。
本發(fā)明的制備方法是以鄰苯二甲酸酐為原料，先與氟苯進行付—克反應得到2-對氟苯甲酰基苯甲酸，再經(jīng)酰氯化、酰胺化得到2-對氟苯甲酰基苯甲酰氨，最后經(jīng)過霍夫曼降解合成2-氨基-4′-氟-二苯甲酮，并對反應條件進行優(yōu)化，其總收率達到78.6％。
本發(fā)明中所用到化學物品為鄰苯二甲酸酐(C8H4O3)、氟苯(C6H5F)、無水三氯化鋁(AlCl3)、甲苯(C7H8)、氯化亞砜(SOCl2)、氫氧化鈉溶液(NaOH)、次氯酸鈉(NaClO)等，這些均為常規(guī)市購化學品。
其反應式為 本發(fā)明的制備步驟如下第一步2-對氟苯甲?；郊姿岬闹苽鋵⑧彵蕉姿狒蜔o水三氯化鋁加入氟苯中，反應立即發(fā)生，放出氯化氫氣體，此時反應液呈橘黃色，緩慢加熱，反應劇烈進行，反應液逐漸變成暗紅色，繼續(xù)保溫3～4h，冷至室溫，在攪拌狀態(tài)下將反應液緩慢倒入盛有鹽酸的冰水中，將反應液調(diào)至PH1～PH3，分出有機層，水洗，減壓回收過量氟苯，冷至室溫，析出大量固體，過濾、水洗、烘干，得白色粉末的2-對氟苯甲酰基苯甲酸mp136～138℃。
第二步2-對氟苯甲酰基苯甲酰氨的制備將第一步驟獲得的2-對氟苯甲?；郊姿峒又良妆街校偌尤隓MF適量，加熱攪拌至固體全溶，在45℃～50℃滴加氯化亞砜，在0.5h內(nèi)滴畢，有氣體放出，繼續(xù)保溫反應3h～6h，無尾氣放出時，反應結(jié)束，減壓回收氯化亞砜和甲苯至干，向剩余物中加入甲苯，劇烈攪拌，在15℃～27℃溫度范圍內(nèi)通入氨氣，立即產(chǎn)生大量白色固體，繼續(xù)通氨氣至固體完全析出為止，冷至0℃，過濾、處理，烘干得2-對氟苯甲?；郊柞０眒p173℃～175℃。
第三步2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制備將第二步驟獲得的2-對氟苯甲?；郊柞０奔又翚溲趸c溶液中，冰水浴冷卻下滴加NaClO水溶液，滴畢，固體逐漸溶解，當溶液變澄清時加入適量水，逐漸升溫，大量黃色固體產(chǎn)生，保溫、冷卻、過濾、水洗，烘干得2-氨基-4′-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭脫色重結(jié)晶得菊黃色晶體2-氨基-4′-氟-二苯甲酮mp128℃～129℃，含量99％以上，用HPLC法測定。
具體實施例方式下面例說明本發(fā)明的具體實施方法第一步2-對氟苯甲?；郊姿岬闹苽鋵⑧彵蕉姿狒?5g(0.17mol)和無水三氯化鋁50g(0.375mol)加至氟苯120g(1.25mol)中，反應立即發(fā)生，放出氯化氫氣體，用水吸收，此時反應液呈橘黃色，緩慢加熱至55℃～70℃，反應劇烈進行，反應液逐漸變成暗紅色，繼續(xù)保溫4h，冷至室溫，在攪拌狀態(tài)下將反應液緩慢倒入盛有鹽酸的冰水中，將反應液調(diào)至PH1，分出有機層，水洗，減壓回收過量氟苯，冷至室溫，析出大量固體，經(jīng)過濾、水洗、烘干得白色粉末40g，收率97.2％，mp136℃～138℃。
第二步2-對氟苯甲?；郊柞０钡闹苽鋵⒌谝徊襟E獲得的2-對氟苯甲?；郊姿?5g(0.103mol)加至甲苯95g中，再加入DMF1ml，加熱攪拌至固體全溶，在45℃～50℃滴加氯化亞砜13.5g(0.114mol)，0.5h滴畢，有氣體放出，繼續(xù)保溫反應5h，無尾氣放出，反應結(jié)束，減壓回收氯化亞砜和甲苯至干，向剩余物中加入甲苯125g，劇烈攪拌，15℃～27℃通入氨氣，立即產(chǎn)生大量白色固體，繼續(xù)通氨氣1h，冷至0℃，過濾、處理、烘干得2-對氟苯甲酰基苯甲酰氨23.7g收率95.2％，mp173℃～175℃。
第三步2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制備將第二步驟獲得的2-對氟苯甲?；郊柞０?3.7g(0.0975mol)加至10％氫氧化鈉溶液114mol中，冰水浴冷卻，在0℃～5℃滴加12％的NaClO66g(0.106mol)水溶液，滴畢，固體逐漸溶解，當溶液變澄清時，加水63ml，逐漸升溫至75℃，大量黃色固體產(chǎn)生，保溫1h，冷至20℃，過濾、水洗、烘干得粗品19.5g，粗品用50ml乙醇加活性炭脫色重結(jié)晶得菊黃色晶體17.8g，收率為85％，mp128℃～130℃，用HPLC法可測定其含量為99.6％。
權(quán)利要求
1.一種制備2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的方法，其特征是以鄰苯二甲酸酐為原料，先與氟苯進行付—克反應得到2-對氟苯甲?；郊姿幔俳?jīng)酰氯化、酰胺化得到2-對氟苯甲?；郊柞０?，最后經(jīng)過霍夫曼降解合成2-氨基4′-氟-二苯甲酮，其反應式為 其具體制備步驟如下第一步2-對氟苯甲?；郊姿岬闹苽鋵⑧彵蕉姿狒蜔o水三氯化鋁加入氟苯中，反應立即發(fā)生，放出氯化氫氣體，此時反應液呈橘黃色，緩慢加熱，反應劇烈進行，反應液逐漸變成暗紅色，繼續(xù)保溫3h～4h，冷至室溫，在攪拌狀態(tài)下將反應液緩慢倒入盛有鹽酸的冰水中，調(diào)至PH1～PH3，分出有機層，水洗，減壓回收過量氟苯，冷至室溫，析出大量固體，過濾、水洗、烘干，得白色粉末的2-對氟苯甲?；郊姿醡p136～138℃；第二步2-對氟苯甲?；郊柞０钡闹苽鋵⒌谝徊襟E獲得的2-對氟苯甲?；郊姿峒又良妆街校偌尤隓MF適量，加熱攪拌至固體全溶，在45℃～50℃滴加氯化亞砜，在0.5h內(nèi)滴畢，有氣體放出，繼續(xù)保溫反應4h～6h，無尾氣放出時，反應結(jié)束，減壓回收氯化亞砜和甲苯至干，向剩余物中加入甲苯，劇烈攪拌，在15℃～27℃溫度范圍內(nèi)通入氨氣，立即產(chǎn)生大量白色固體，繼續(xù)通氨氣至固體完全析出為止，冷至0℃，過濾、處理，烘干得2-對氟苯甲?；郊柞０眒p173℃～175℃；第三步2-氨基-4′-氟-二苯甲酮的制備將第二步驟獲得的2-對氟苯甲?；郊柞０奔又翚溲趸c溶液中，冰水浴冷卻下滴加NaClO水溶液，滴畢，固體逐漸溶解，當溶液變澄清時加入適量水，逐漸升溫，大量黃色固體產(chǎn)生，保溫、冷卻、過濾、水洗，烘干得2-氨基-4′-氟-二苯甲酮粗品，粗品用乙醇加活性炭脫色重結(jié)晶得菊黃色晶體2-氨基-4′-氟-二苯甲酮mp128℃～130℃，含量99％以上。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備2－氨基－4′－氟－二苯甲酮的方法，以鄰苯二甲酸酐為原料，先與氟苯進行付—克反應得到2－對氟苯甲酰基苯甲酸，再經(jīng)酰氯化、酰胺化得到2－對氟苯甲?；郊柞０保詈蠼?jīng)過霍夫曼降解合成2－氨基－4′－氟－二苯甲酮，并對反應條件進行優(yōu)化，其總收率達到78.6％以上。
文檔編號C07C225/22GK1690042SQ20041001483
公開日2005年11月2日 申請日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月30日
發(fā)明者莊羅元 申請人:莊羅元