用磷鎢雜多酸相轉(zhuǎn)移催化劑催化合成左磷右胺鹽的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種左磷右胺鹽的制備方法，具體地說是一種用磷鎢雜多酸相轉(zhuǎn)移催 化劑催化氧化制備左磷右胺鹽的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 磷霉素是一種毒副作用小的廣譜抗菌藥，與大多數(shù)抗菌素具有協(xié)同作用，對(duì)葡萄 球菌、大腸桿菌、沙雷式菌、變形桿菌等均敏感，可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，是一種繁殖期 的殺菌劑，應(yīng)用范圍十分廣泛。在磷霉素工業(yè)生產(chǎn)過程中，順丙烯磷酸的環(huán)氧化反應(yīng)是 Glamkowski法化學(xué)合成磷霉素的關(guān)鍵步驟之一，目前國內(nèi)外采用均相的鎢酸鈉作其環(huán)氧化 催化劑。該催化劑活性高，能使順丙烯膦酸于較低溫度下實(shí)現(xiàn)環(huán)氧化，但是該催化劑一般只 能使用一次，生產(chǎn)成本較高，同時(shí)存在環(huán)境污染問題。
[0003] CN1385435使用溶解性較好的鑰酸鈉或是鑰酸銨做環(huán)氧化催化劑，其催化效果與 鎢酸鈉相當(dāng)，但是其也只能使用一次，難以回收利用JP7805120使用鈦的四異丙基絡(luò)合物 為催化劑，以金屬過氧化物（如Ba02)和過二硫酸銨（(NH4)2S 20s)為氧化劑進(jìn)行該環(huán)氧化反 應(yīng)，由于催化劑和氧化劑價(jià)格昂貴，使用不便，故未能實(shí)現(xiàn)工業(yè)應(yīng)用；清華大學(xué)史洪昌等人 在[Tetrahedron, 2004, 60, 10993-10998]中報(bào)道了手性金屬鎢和鑰的salen配合物不對(duì)稱 催化順丙烯膦酸的環(huán)氧化反應(yīng)，但是該催化劑制備復(fù)雜且價(jià)格較貴，所以未得到應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種左磷右胺鹽的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)合成方法中催 化劑不能循環(huán)使用制約產(chǎn)品的生產(chǎn)成本的缺陷。
[0005] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：
[0006] 以順丙烯膦酸和過氧化氫溶液為原料，在工業(yè)乙醇和添加劑存在下，用磷鎢雜多 酸相轉(zhuǎn)移催化劑催化合成左磷右胺鹽；產(chǎn)品分離后，濾液用一定濃度的溶液A調(diào)節(jié)pH，可使 催化劑完全析出，實(shí)現(xiàn)的催化劑循環(huán)使用，可重復(fù)使用3次；每次催化劑的回收率較高。
[0007] 本發(fā)明的積極效果在于催化劑的催化活性高，能夠循環(huán)使用，降低了產(chǎn)品的生產(chǎn) 成本。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 實(shí)施例1
[0009] 在裝有磁力攪拌、溫度計(jì)的三口瓶中，加入3. 0g順丙烯膦酸粗品，10mL質(zhì)量濃 度95%的乙醇，室溫下攪拌溶解。水浴控溫至30-40°C，緩慢滴加 a-苯乙胺，調(diào)節(jié)pH =5.5-6.0，滴畢繼續(xù)攪拌511^11。加入0.17148催化劑濕品（含乙醇量約30被％)和 0. 03gEDTA，加熱至40-50°C，緩慢滴加3. 065g質(zhì)量濃度30%的過氧化氫溶液，滴加完畢后， 50°C保溫反應(yīng)，1H NMR檢測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，降溫至-5~-KTC，保溫0. 5h，抽濾，濾餅 用0~-5°C的乙醇洗，精制得左鹽（? NMR確認(rèn)結(jié)構(gòu)：（1R，2S)--順-1，2-環(huán)氧丙基磷 酸-R-(+) - α -苯乙胺鹽）。濾液升至室溫，在攪拌條件下加入質(zhì)量濃度5 %的水合肼溶液， 調(diào)節(jié)pH = 6. 5左右，離心分離回收催化劑。將回收的催化劑返回到上述反應(yīng)，重復(fù)實(shí)驗(yàn)，催 化劑循環(huán)使用3次，每次的回收量相當(dāng)于上次的0. 88倍左右，重復(fù)過程催化劑表現(xiàn)出良好 的催化活性。
[0010] 催化劑循環(huán)使用三次無明顯差異，具體記錄如下：
[0012] 實(shí)施例2
[0013] 在裝有磁力攪拌、溫度計(jì)的三口瓶中，加入3. 0g順丙烯膦酸粗品，10mL質(zhì)量濃 度95%的乙醇，室溫下攪拌溶解。水浴控溫至30-40°C，緩慢滴加 a-苯乙胺，調(diào)節(jié)pH =5.5-6.0，滴畢繼續(xù)攪拌511^11。加入0.08578催化劑濕品（含乙醇量約30被％)和 0. 03gEDTA，加熱至40-50°C，緩慢滴加3. 345g質(zhì)量濃度30%的過氧化氫溶液，滴加完畢后， 50°C保溫反應(yīng)，1H NMR檢測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，降溫至-5~-KTC，保溫0. 5h，抽濾，濾餅 用0~-5°C的乙醇洗，精制得左鹽（? NMR確認(rèn)結(jié)構(gòu)：（1R，2S)--順-1，2-環(huán)氧丙基磷 酸-R-(+)-a -苯乙胺鹽）。濾液升至室溫，在攪拌條件下加入質(zhì)量濃度5 %的水合肼溶液， 調(diào)節(jié)pH = 7左右，離心分離回收催化劑。將回收的催化劑返回到上述反應(yīng)，重復(fù)實(shí)驗(yàn)，催化 劑循環(huán)使用3次，每次的回收量相當(dāng)于上次的0. 92倍左右，重復(fù)過程催化劑表現(xiàn)出良好的 催化活性。
[0014] 催化劑循環(huán)使用三次無明顯差異，具體記錄如下：
[0017] 實(shí)施例3
[0018] 在裝有磁力攪拌、溫度計(jì)的三口瓶中，加入3. 0g順丙烯膦酸粗品，10mL質(zhì)量濃 度95%的乙醇，室溫下攪拌溶解。水浴控溫至30-40°C，緩慢滴加 a-苯乙胺，調(diào)節(jié)pH =5.5-6.0，滴畢繼續(xù)攪拌511^11。加入0.17148催化劑濕品（含乙醇量約30被％)和 0. 03gEDTA，加熱至40-50°C，緩慢滴加3. 065g質(zhì)量濃度30%的過氧化氫溶液，滴加完畢后， 50°C保溫反應(yīng)，1H NMR檢測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，降溫至-5~-1(TC，保溫0. 5h，抽濾，濾餅 用0~-5°C的乙醇洗，精制得左鹽（? NMR確認(rèn)結(jié)構(gòu)：（1R，2S)--順-1，2-環(huán)氧丙基磷 酸-R-(+) - α -苯乙胺鹽）。濾液升至室溫，在攪拌條件下加入質(zhì)量濃度10 %的亞硫酸鈉溶 液，調(diào)節(jié)pH = 7左右，離心分離回收催化劑。將回收的催化劑返回到上述反應(yīng)，重復(fù)實(shí)驗(yàn)， 催化劑循環(huán)使用3次，每次的回收量相當(dāng)于上次的0. 90倍左右，重復(fù)過程催化劑表現(xiàn)出良 好的催化活性。
[0019] 催化劑循環(huán)使用三次無明顯差異，具體記錄如下：
[0021] 實(shí)施例4
[0022] 在裝有磁力攪拌、溫度計(jì)的三口瓶中，加入3. 0g順丙烯膦酸粗品，10mL質(zhì)量濃 度95%的乙醇，室溫下攪拌溶解。水浴控溫至30-40°C，緩慢滴加 a-苯乙胺，調(diào)節(jié)pH =5.5-6.0，滴畢繼續(xù)攪拌511^11。加入0.04298催化劑濕品（含乙醇量約30被％)和 0. 03gEDTA，加熱至40-50°C，緩慢滴加3. 622g質(zhì)量濃度30%的過氧化氫溶液，滴加完畢后， 50°C保溫反應(yīng)，1H NMR檢測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，降溫至-5~-KTC，保溫0. 5h，抽濾，濾餅 用0~-5°C的乙醇洗，精制得左鹽（? NMR確認(rèn)結(jié)構(gòu)：（1R，2S)--順-1，2-環(huán)氧丙基磷 酸-R- (+) - a -苯乙胺鹽）。濾液升至室溫，在攪拌條件下加入質(zhì)量濃度8 %的硫代硫酸鈉 溶液，調(diào)節(jié)pH = 6. 0左右，離心分離回收催化劑。將回收的催化劑返回到上述反應(yīng)，重復(fù)實(shí) 驗(yàn)，催化劑循環(huán)使用3次，每次的回收量相當(dāng)于上次的0. 92倍左右，重復(fù)過程催化劑表現(xiàn)出 良好的催化活性。
[0023] 催化劑循環(huán)使用三次無明顯差異，具體記錄如下：
[0025] 對(duì)比實(shí)施例
[0026] 在裝有磁力攪拌、溫度計(jì)的三口瓶中，加入3. 0g順丙烯膦酸粗品，10mL質(zhì)量濃 度95 %的乙醇，室溫下攪拌溶解。水浴控溫至30-40°C，緩慢滴加 a-苯乙胺，調(diào)節(jié)pH = 5. 5-6. 0,滴畢繼續(xù)攪拌5min。加入0· 12g鎢酸鈉和0· 03gEDTA，加熱至40-50°C，緩慢滴加 3. 622g質(zhì)量濃度30 %的過氧化氫溶液，滴加完畢后，50°C保溫反應(yīng)，1H NMR檢測反應(yīng)。反 應(yīng)完成后，降溫至-5~-10°c，保溫0. 5h，抽濾，濾餅用0~-5°c的乙醇洗，精制得左鹽〇H NMR確認(rèn)結(jié)構(gòu)：（1R, 2S)--順-1，2_環(huán)氧丙基憐酸-R-(+) - α -苯乙胺鹽）。廣品收率： 19. 27%，產(chǎn)品熔點(diǎn)：130. 4°C。
[0027] 該磷鎢雜多酸相轉(zhuǎn)移催化劑與鎢酸鈉相比，其催化性能與鎢酸鈉相當(dāng)，用該催化 劑反應(yīng)所得產(chǎn)品的收率和產(chǎn)品熔點(diǎn)與鎢酸鈉反應(yīng)所得產(chǎn)品無明顯差異，并且該催化劑能實(shí) 現(xiàn)循環(huán)使用，故其優(yōu)于鎢酸鈉。
[0028] 上述實(shí)例表明，按照本發(fā)明提供的條件，催化順丙烯膦酸環(huán)氧化的催化劑能夠?qū)?現(xiàn)循環(huán)套用，節(jié)約產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用磷鎢雜多酸相轉(zhuǎn)移催化劑催化合成左磷右胺鹽的方法，其特征是：以順丙烯 膦酸、α-苯乙胺和過氧化氫水溶液為原料，在工業(yè)乙醇和m)TA存在下，用磷鎢雜多酸相轉(zhuǎn) 移催化劑催化合成左磷右胺鹽； 順丙烯膦酸和過氧化氫的摩爾配比為1:1. 0-1. 3,順丙烯膦酸和EDTA的摩爾配比為 1:0. 004-0. 005 ； 順丙烯膦酸于乙醇中的質(zhì)量濃度為28-3 2 %，過氧化氫水溶液的質(zhì)量濃度為 27% -30% ； 加入α-苯乙胺調(diào)節(jié)體系pH= 5. 5-6. 0,再進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成左磷右胺鹽的方法，其特征在于： 磷鎢雜多酸相轉(zhuǎn)移催化劑為[(CH3) 3C16H33]2H(P04) (W03) 2.54，催化劑的用量相當(dāng)于投入 順丙烯膦酸重量的1% -5%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成左磷右胺鹽的制備方法，其特征在于： 合成溫度50-55°C，時(shí)間lh-4h。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成左磷右胺鹽的方法，其特征在于：產(chǎn)品分離后，濾液用溶 液A調(diào)節(jié)pH= 5-7,可使催化劑完全析出，實(shí)現(xiàn)催化劑循環(huán)使用； 所用的溶液A為水合肼、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中的一種的水溶液。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成左磷右胺鹽的制備方法，其特征在于：所用的溶液A的 質(zhì)量濃度為1% -10%。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成左磷右胺鹽的制備方法，其特征在于：可重復(fù)使用2-3 次；每次催化劑的回收率較高。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成左磷右胺鹽的制備方法，其特征在于：每3. 0g順丙烯膦 酸的α-苯乙胺用量為3. 05mL-3. 4mL，可使體系pH= 5. 5-6. 0。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用磷鎢雜多酸相轉(zhuǎn)移催化劑催化合成左磷右胺鹽的方法。以順丙烯膦酸、α-苯乙胺和過氧化氫溶液為原料，在工業(yè)乙醇和EDTA存在下，用磷鎢雜多酸相轉(zhuǎn)移催化劑催化合成左磷右胺鹽；產(chǎn)品分離后，濾液用一定濃度的溶液A調(diào)節(jié)pH，可使催化劑完全析出，實(shí)現(xiàn)的催化劑循環(huán)使用，可重復(fù)使用3次；每次催化劑的回收率較高。本方法生產(chǎn)成本低、排污少，符合當(dāng)今綠色化學(xué)和原子經(jīng)濟(jì)性的要求。
【IPC分類】C07C209/68, C07C211/27, C07F9/655
【公開號(hào)】CN105315307
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410380456
【發(fā)明人】史海, 趙許群, 王曉東, 張濤
【申請(qǐng)人】中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
【公開日】2016年2月10日
【申請(qǐng)日】2014年8月4日