一種石杉堿甲中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種石杉堿甲中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 石杉堿甲（HuperzineA)是我國中草藥蛇足衫中提取到的天然產(chǎn)物，其化學(xué)名 為（5191?，1比)-5-氨基-11-亞乙基-5,6,9，10-四氫-7-甲基-5,9-亞甲基環(huán)辛四烯并 (b)吡啶-2 (1H)酮，是一種高效、高選擇性的中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，能夠改善多重認知 功能缺陷動物的學(xué)習(xí)、記憶功能，在我國已經(jīng)廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病的治療。臨床研究 發(fā)現(xiàn)，石杉堿甲對多發(fā)梗死性癡呆、血管性癡呆、弱智等的學(xué)習(xí)及記憶障礙、重癥肌無力、缺 血缺氧性腦損傷、改善細胞凋亡等方面也有治療作用。石杉堿甲作為治療老年癡呆藥物于 1995年在中國上市，商品名為"哈伯因"，同時美國FDA也批準(zhǔn)為"膳食補充劑"并廣泛應(yīng)用 在保健品中。長期以來，石杉堿甲的來源僅依靠天然石杉植物的提取，但該植物生產(chǎn)周期需 要8~10年，人工種植困難，且含量僅為萬分之一，隨著大量野生植物被過度采伐，石杉堿 甲的價格一路上漲，目前已超過70萬美元/公斤。長期以來，國內(nèi)外化學(xué)科學(xué)家嘗試了多 種方法進行制備，但都步驟冗長、收率過低、成本過高，其中最大難點在于手性的獲得。
[0003] 天然（_)-石杉堿甲的合成主要有不對稱合成和外消旋體拆分兩種辦法，其中不 對稱合成法包括立體選擇性的Michael-aldol反應(yīng)以及手性鈀絡(luò)合物催化的不對稱雙環(huán) 化反應(yīng)，后者具有更好的選擇性。但是不管是Michael-aldol反應(yīng)還是手性鈀絡(luò)合物催化 的不對稱雙環(huán)化反應(yīng)，都需要首先制備這些催化劑，制備、分離以及純化這些催化劑都有相 當(dāng)?shù)碾y度，且不能回收，目前這些方法都僅僅停留在實驗室克級階段，生產(chǎn)成本非常高昂， 不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
[0004]專利CN101333190公開了天然（-)-石杉堿甲的制備方法，其利用不對稱合成方法 首先合成了中間體化合物（+)_4,再以該中間體手性化合物（+)_4經(jīng)過簡單的反應(yīng)步驟即 可制得天然（-)_石杉堿甲，制備路線如下所示。
[0005]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供了一種石杉堿甲中間體及其制備方法。本 發(fā)明的制備方法得到的石杉堿甲中間體產(chǎn)率高，且純度好，ee值高，同時也大大降低生產(chǎn)成 本，適合放大生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的：
[0008] 本發(fā)明提供了一種石杉堿甲中間體（+)_4的制備方法，其包括下述步驟：將化合 物（+)-4_L脫鹽即可得到中間體（+)_4，
[0009]
[0010] 所述的化合物（+) -4-L為

[0012] 其中，所述的脫鹽可為本領(lǐng)域常規(guī)的脫鹽方法，較佳地包括下述步驟：將化合物 (+)-4-L與水混合，加入酸調(diào)節(jié)pH值為5. 5~6. 5,析出晶體，即可。
[0013] 其中，所述的化合物（+)-4-L與水的質(zhì)量體積比較佳地為（1:8)~（l:15)g/ml。
[0014] 其中，所述的酸較佳地為鹽酸。
[0015] 其中，所述的析出晶體結(jié)束后較佳地還進行異丙醇重結(jié)晶，干燥。
[0016] 本發(fā)明中，所述的石杉堿甲中間體（+)_4的制備方法還可以進一步包括下列步 驟：在有機溶劑中，將化合物（±)_4與手性胺LN反應(yīng)，即可制得所述的化合物（+)-4_L;
[0017]
[0020] 本發(fā)明中，化合物（±)-4是指外消旋體。
[0021] 其中，所述的化合物（+)-4_L優(yōu)選通過析出制得。
[0022] 其中，所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的各種有機溶劑，較佳地為乙醇、甲 醇、乙酸乙酯、丙酮、異丙醇和四氫呋喃中的一種或多種，更佳地為甲醇與乙酸乙酯按體積 比為（3:1)~（7:1)的混合溶劑、或乙醇與乙酸乙酯按體積比為（5:1)~（8:1)的混合溶 劑。
[0023] 其中，所述的化合物（±)-4與手性胺LN的摩爾比較佳地為（1:0.5)~（1:1.2)， 更佳地為（1:0. 5)~（1:0. 55)。
[0024] 其中，所述的反應(yīng)的溫度較佳地為40~80°C，更佳地為60~80°C;所述的反應(yīng)的 時間以溶液澄清為止，一般為〇. 5~2小時。
[0025] 本發(fā)明中，在化合物（+) -4-L的制備方法中，反應(yīng)結(jié)束后還可包括后處理過程。所 述后處理過程優(yōu)選包括如下步驟：冷卻至10~15°C，過濾，重結(jié)晶即可。所述的重結(jié)晶的 溶劑為甲醇、異丙醇、正丁醇、二氯甲烷和水中的一種或多種。
[0026] 本發(fā)明還提供了化合物（+)-4_L，

[0030] 本發(fā)明還提供了化合物（-)-4的制備方法，其包括下述步驟：在有機溶劑中，將化 合物（±)_4與手性胺LN反應(yīng)，即可；所述的化合物（±)_4與所述的手性胺LN的摩爾比為 (1:0. 5)~（1:0. 55);

[0034] 其中，所述的反應(yīng)結(jié)束后，較佳地進行過濾，將母液濃縮至原體積的五分之一至四 分之一，與醚類溶劑混合，即可析出化合物（_)-4。
[0035]
[0036] 其中，所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的各種有機溶劑，較佳地為乙醇、甲 醇、乙酸乙酯、丙酮、異丙醇和四氫呋喃中的一種或多種，更佳地為甲醇與乙酸乙酯按體積 比為（3:1)~（7:1)的混合溶劑、或乙醇與乙酸乙酯按體積比為（5:1)~（8:1)的混合溶 劑。
[0037] 其中，所述的反應(yīng)的溫度較佳地為40~80°C，更佳地為60~80°C;所述的反應(yīng)的 時間以溶液澄清為止，一般為〇. 5~2小時。
[0038] 其中，所述的醚類溶劑較佳地為乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚和苯甲醚中的一種或 多種。
[0039] 本發(fā)明還提供了化合物（-)-4的制備方法，其包括下述步驟：將化合物（_)-4-L脫 鹽即可得到化合物（_)-4，
[0040]
[0041


[0044] 其中，所述的脫鹽可為本領(lǐng)域常規(guī)的脫鹽方法，較佳地包括下述步驟：將化合物 (-)-4-L與水混合，加入酸調(diào)節(jié)pH值為5. 5~6. 5,析出晶體，即可。
[0045] 其中，所述的化合物㈠-4-L與水的質(zhì)量體積比較佳地為（1:8)~（1:15)g/ml。
[0046] 其中，所述的酸較佳地為鹽酸。
[0047] 其中，所述的析出晶體結(jié)束后較佳地還進行異丙醇重結(jié)晶，干燥。
[0048] 本發(fā)明中，所述的化合物（_)-4的制備方法還可以進一步包括下述步驟：在有機 溶劑中，將化合物（±)_4與手性胺LN反應(yīng)，過濾，母液中即得化合物（_)-4-L; 「00491

[0052] 其中，所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的各種有機溶劑，較佳地為乙醇、甲 醇、乙酸乙酯、丙酮、異丙醇和四氫呋喃中的一種或多種，更佳地為甲醇與乙酸乙酯按體積 比為（3:1)~（7:1)的混合溶劑、或乙醇與乙酸乙酯按體積比為（5:1)~（8:1)的混合溶 劑。
[0053] 其中，所述的化合物（±)-4與手性胺LN的摩爾比較佳地為（1:0.5)~（1:1.2)。
[0054] 其中，所述的反應(yīng)的溫度較佳地為40~80°C，更佳地為60~80°C;所述的反應(yīng)的 時間以溶液澄清為止，一般為〇. 5~2小時。
[0055] 本發(fā)明還提供了化合物（_)-4-L，
、
[0059] 在符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實 例。
[0060] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0061] 本發(fā)明的積極進步效果在于：本發(fā)明的制備方法可以得到高純度的化合物（+) _ 4,回收率大于80%，ee值彡99%。然后手性化合物（+) -4可以根據(jù)文獻CN101333190的 記載，簡便合成天然（-)_石杉堿甲，光學(xué)純度大于99. 5%，完全符合藥用原料的需求。本發(fā) 明還可以得到手性化合物（-)-4,用于合成非天然石杉堿甲。
【附圖說明】
[0062] 圖1為實施例14制得的⑴-4-L手性銨鹽的核磁圖譜。
[0063] 圖2為實施例16制得的⑴-4-L手性銨鹽的核磁圖譜。
【具體實施方式】
[0064] 下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實 施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0065] 實施例1
[0066] 使用的手性胺為（S)-(3_硝基苯基）-2-吡咯烷甲酰胺（QN)，其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0067]
[0068] (1)、將（±) -4(14. 27g)與手性肢（5.9g) ((±) -4與手性胺的摩爾比為1 :0. 5) 分別分散于結(jié)晶溶劑中（乙醇和環(huán)己烷的混合溶劑，比例為8 :1)，均加熱至50°C后混合， 升溫到80°C攪拌2小時，冷卻至15°C，過濾，固體重結(jié)晶，得到（+) -4手性銨鹽（11.06g， 85%)。（產(chǎn)率按照原料（±)-4中有一半的3構(gòu)型計算）（1!1匪1?(0150-(1 6)5 1.54~ 1. 64 (m，2H)，1. 80 ~1. 82 (m，4H)，2. 05 ~2. 07 (m，7H)，2. 46 ~2. 71 (m，2H)，3. 01 ~3. 24 (s， 3H)，3. 69 (m，1H)，3. 80 (s，3H)，5. 21 ~5. 29 (m，2H)，6. 30 (m，1H)，7. 23 (m，1H)，7. 49 (m，1H)， 7· 69 (m，1H)，8· 01 (m，2H)，8· 74 (m，1H))。
[0069] 其中重結(jié)晶使用的溶劑為：甲醇。
[0070](2)、（+) - 4-L手性銨鹽的脫鹽：
[0071] 將得到的（+) -4-L手性銨鹽（11.06g)分散于水（110ml)中（比例為1:10)，攪 拌混合均勻后加入鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至5. 5~6. 5,析出晶體，過濾抽干，固體經(jīng)異丙醇重結(jié) 晶，干燥，即得到（+) -4(5. 28g，87% )。
[0072]HPLC純度：99. 5%ee值：99.1%，[a]D22= 49. 704〇
[0073](3)、㈠-4的制備：將步驟⑴中的母液濃縮到原體積的四分之一，向其加入21ml 的乙醚，升溫至回流，后降溫至20°C，析出固體，過濾，固體重復(fù)上述結(jié)晶過程一次，得到 (-)-4(3. 92g,55% ) 〇
[0074]HPLC純度：97. 5%ee值：98%，[a]D22=-48. 529〇
[0075] 實施例2
[0076] 本實施例使用的手性胺為（S)-(4_氧基苯基）-2_吡咯烷甲酰胺（L2N)，其結(jié)構(gòu)如 下所示：
[0077]
[0078] (1)、將（±) -4(14. 27g)與手性胺（5. 5g) ((±) -4與手性胺的摩爾比為1 :0. 5) 分別分散于結(jié)晶溶劑中（甲醇和環(huán)己烷的混合溶劑，比例為6 :1)，均加熱至50°C后混合，