一種（-）-石杉?jí)A甲的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種(-)-石杉?jí)A甲的制備方法，所述方法是將化學(xué)合成得到的(+)-石杉?jí)A甲混合物，在適宜條件下與手性酸形成石杉?jí)A甲手性酸鹽，該手性酸鹽經(jīng)有機(jī)溶劑重結(jié)晶，堿游離，得到光學(xué)純的(-)-石杉?jí)A甲，該方法操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)；采用該方法得到的(-)-石杉?jí)A甲化學(xué)純度和光學(xué)純度均大于99.5%，滿(mǎn)足了制藥行業(yè)對(duì)原料藥純度的要求。
【專(zhuān)利說(shuō)明】—種(-)-石杉?jí)A甲的制備
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種石杉?jí)A甲的拆分方法，該方法通過(guò)將消旋體石杉?jí)A甲制備成手性酸鹽，再通過(guò)重結(jié)晶、游離進(jìn)一步制備成(-)-石杉?jí)A甲。
技術(shù)背景
[0002]石杉?jí)A甲是從石松科植物千層塔[Huperzia Serrata(Thunb)Thev.]中分離到的一種高活性生物堿。通常用其光學(xué)異構(gòu)體(-)_石杉?jí)A甲作為藥物活性成分，(-)_石杉?jí)A甲的結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種(-)-石杉?jí)A甲的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟: 1)將(土)-石杉?jí)A甲與手性酸成鹽，得到(-)-石杉?jí)A甲手性酸鹽； 2)將(-)_石杉?jí)A甲手性酸鹽脫鹽得到(-)_石杉?jí)A甲； 其中步驟I)中所述手性酸選自:(D) - 二苯甲酰酒石酸、(D)-酒石酸、(D)-蘋(píng)果酸、(D)-扁桃酸和(D)-樟腦磺酸；步驟I)所述成鹽是將(土)-石杉?jí)A甲與手性酸在溶劑中反應(yīng)得到，其中所述溶劑選自:丙酮和水、乙醇和水的混合溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，其中步驟I)中所述手性酸選自:(D)_二苯甲酰酒石酸；步驟I)中所述溶劑選自:丙酮和水、乙醇和水的混合溶劑，其中，丙酮和水的比例為1:1-5:1 ;乙醇和水的比例為1:1-5:1, (￡)-石杉?jí)A甲和手性酸摩爾比范圍為1:0.5 至 1:2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，其中，丙酮和水的比例為1:1-3:1;乙醇和水的比例為1:1-3:1, (土)-石杉?jí)A甲和手性酸摩爾比范圍為1:0.75至1:1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，其中，丙酮和水的比例為1:1;乙醇和水的比例為1:1，(￡>-石杉?jí)A甲和手性酸摩爾比范圍為1:0.8-0.9。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下: 將(土)-石杉?jí)A甲懸浮在丙酮/水或乙醇/水的混合溶劑中，其中溶劑丙酮和水的比例為乙醇和水的比例為(土)_石杉?jí)A甲和溶劑的重量比例為1:5-1:15，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成鹽，(土)-石杉?jí)A甲和D-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩爾比為1:0.5至1:2，成鹽后，經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥得到(-)_石杉?jí)A甲手性酸鹽，將該鹽加入到水中，兩者重量比例為1:2-1:8,混合均勻后以氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到:9.0-9.3,析出結(jié)晶后，過(guò)濾，得到固體，經(jīng)干燥得(-)_石杉?jí)A甲。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下: 將(土)-石杉?jí)A甲非對(duì)映體混合物懸浮在乙醇/水混合溶劑中，乙醇和水的比例為2.5:1(土)-石杉?jí)A甲和溶劑的重量比例為1:10，然后加入D-(-)_ 二苯甲酰酒石酸使成鹽，(土)-石杉?jí)A甲和D-㈠-二苯甲酰酒石酸的摩爾比為1:1，攪拌I小時(shí)，過(guò)濾，固體經(jīng)無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得(-)_石杉?jí)A甲(D)-二苯甲酰酒石酸鹽。將(-)_石杉?jí)A甲(D)-二苯甲酰酒石酸鹽加入到水中，兩者重量比例為1:4，以40%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9.0-9.3，過(guò)濾，固體真空干燥得(-)-石杉?jí)A甲。
7.石杉?jí)A甲手性酸鹽，選自: (土)-石杉?jí)A甲(D) - 二苯甲酰酒石酸鹽， (土)-石杉?jí)A甲(D)-酒石酸鹽， (土)-石杉?jí)A甲(D)-蘋(píng)果酸鹽， (土)-石杉?jí)A甲(D)-扁桃酸鹽， (土)-石杉?jí)A甲(D)-樟腦磺酸鹽， (-)-石杉?jí)A甲(D) - 二苯甲酰酒石酸鹽， (-)-石杉?jí)A甲(D)-酒石酸鹽， (-)-石杉?jí)A甲(D)-蘋(píng)果酸鹽， (-)-石杉?jí)A甲(D)-扁桃酸鹽， (-)-石杉?jí)A甲(D )-樟腦磺酸鹽。
8.權(quán)利要求7的石杉?jí)A甲手性酸鹽在制備(-)_石杉?jí)A甲中應(yīng)用。
9.一種(-)_石杉?jí)A甲的純品，其特征在于， 1)用權(quán)利要求1的方法制備，其含量大于99.5% ； 2)用權(quán)利要求1的方法制備，其中雜質(zhì)I的含量在0.01%至0.03%之間
10. 一種含有(-)-石杉?jí)A甲的藥物制劑，其特征在于，其中所述的(-)-石杉?jí)A甲用權(quán)利要求1的方法制備；所述藥物制劑選自:片劑，膠囊劑，顆粒劑，滴丸劑，口服液和注射劑；所述制劑有提高學(xué)習(xí)、記憶效率，修復(fù)神經(jīng)元損傷的功能，具有治療重癥肌無(wú)力，精神分裂癥，老年癡呆，良性記憶障礙的作用，特別是對(duì)老年性健忘癥和老年癡呆癥有效，對(duì)少兒記憶提1?有效。
【文檔編號(hào)】C07D221/22GK103570621SQ201310295691
【公開(kāi)日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2013年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月17日
【發(fā)明者】趙守明, 陳平, 彭少平, 莊銀槍, 石榮珍, 謝金生, 謝蔚華 申請(qǐng)人:浙江萬(wàn)邦藥業(yè)股份有限公司