制備高純度布南色林的方法
【專利說(shuō)明】制備高純度布南色林的方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備高純度布南色林的經(jīng)濟(jì)、有效的方法，根據(jù)本發(fā)明方法得到 的布南色林粗品，純度可達(dá)99. 5%，精制后得到單一雜質(zhì)小于0. 1 %的高純度的布南色林。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 布南色林（Blonanserin)，化學(xué)名為2-(4-乙基-1-哌嗪基）-4-(4-氟苯基）_5， 6, 7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶，由日本住友制藥株式會(huì)社開發(fā)，于2008年4月首次在 日本上市。本品為高度選擇性的5-HT2受體和D2受體拮抗劑，對(duì)D1和腎上腺激素α1、H1 組胺受體和Ml膽堿受體親和力較小，臨床主要用于治療非典型性精神病。
[0004] 對(duì)于布南色林的合成，已見報(bào)道的工藝路線如下：
[0005] 1、路線1 :以對(duì)氟苯甲酸甲酯為起始原料，首先與乙腈反應(yīng)制備對(duì)氟苯甲酰乙腈， 在多聚磷酸中反應(yīng)制備3- (4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺，隨后對(duì)甲苯磺酸催化下與環(huán)辛酮反 應(yīng)、苯膦酰二氯進(jìn)行氯化，最后與N-乙基哌嗪對(duì)接制得目標(biāo)產(chǎn)品布南色林，反應(yīng)路線如下 所示。
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[0008] 2、路線2 :以對(duì)氟苯甲酰乙腈為起始原料，在多聚磷酸存在下與環(huán)辛酮進(jìn)行環(huán)合 反應(yīng)，隨后用三氯氧磷進(jìn)行氯化，最后與N-乙基哌嗪反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物布南色林。
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[0011] 對(duì)于路線1 :該反應(yīng)路線較長(zhǎng)，且3-(4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺與環(huán)辛酮關(guān)環(huán)反 應(yīng)的收率很低，工業(yè)生產(chǎn)中很難控制成本。
[0012] 對(duì)于路線2 :該路線反應(yīng)步驟較少，但文獻(xiàn)報(bào)道的收率很低，成本較高，有待進(jìn)一 步優(yōu)化。而且目前已見報(bào)道的研究工作均是在實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行的小試探索，與工業(yè)化生 產(chǎn)尚有較大差距。
[0013] 為了能夠規(guī)?；纳a(chǎn)高純度、低成本的布南色林，在現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，我們對(duì) 布南色林的制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化、改進(jìn)。
[0014] 發(fā)明目的
[0015] 本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)單、可靠、經(jīng)濟(jì)的制備高純度布南色林的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明提供了一種簡(jiǎn)單、可靠、經(jīng)濟(jì)的制備高純度布南色林的方法，通過(guò)該方法， 能夠制備并精制出純度在99. 5%以上、單一雜質(zhì)在0. 1 %以下的布南色林。
[0017] 本發(fā)明提供的制備方法包括以下步驟：
[0018] 1)將式（V)化合物與式（IV)化合物在多聚磷酸/磷酸/DMF體系中進(jìn)行合環(huán)反 應(yīng)，得式（III)化合物；
[0019]
[0020] 2)將式（III)化合物與氯化劑苯膦酰二氯反應(yīng)得到式（II)化合物；
[0021]
[0022] 3)式（II)化合物與乙基哌嗪對(duì)接得到式⑴化合物。
[0023] 本發(fā)明還進(jìn)一步制備式（I)化合物所述的方法，其所述制備式（III)化合物的反 應(yīng)體系中加入酸的方法，可以明顯改善體系的攪拌效果，酸可以是磷酸、冰醋酸、草酸、甲 酸、苯甲酸等，首選磷酸；
[0024] 本發(fā)明還進(jìn)一步制備式（I)化合物所述的方法，其所述制備式（III)化合物所采 用的溶劑為乙酸乙酯、乙腈、THF、DMF等，首選DMF;
[0025] 本發(fā)明還進(jìn)一步制備式（I)化合物所述的方法，其所述制備式（III)化合物的反 應(yīng)溫度范圍為100-120°C，首選范圍為105-1KTC;
[0026] 本發(fā)明還進(jìn)一步制備式（I)化合物所述的方法，其所述制備式（III)化合物粗品 的精制，溶劑可以選擇正己烷、乙醇、異丙醇、甲醇等，首選異丙醇；
[0027] 本發(fā)明還進(jìn)一步制備式（I)化合物所述的方法，其所述制備式（II)化合物粗品的 精制，溶劑可以選擇乙醇、正己烷、異丙醇、甲苯等，其中首選乙醇；
[0028] 本發(fā)明還進(jìn)一步制備式（I)化合物所述的方法，其所述制備式（I)化合物粗品的 精制，溶劑可以選擇甲醇、乙醇、異丙醇、正己烷、乙酸乙酯、乙腈等，首選異丙醇。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] 將15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反應(yīng)器中，啟動(dòng)攪拌，體系升溫至55~60°C， 分批加入1500g對(duì)氟苯甲酰乙腈，繼續(xù)攪拌lOmin，分批加入667g環(huán)辛酮，保溫30min后， 加熱，使體系溫度升高至105~11(TC，跟蹤反應(yīng)，2. 5h后，補(bǔ)加167. 5g環(huán)辛酮，繼續(xù)反應(yīng) 約1. 5h，再次補(bǔ)加環(huán)辛酮167. 5g，跟蹤反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，冷卻反應(yīng)體系并維持溫度在 80~90°C之間，緩慢滴加13. 5LDMF，滴畢，將反應(yīng)液倒入300L水中，攪拌，30min后，加入 石油醚1L，有黃色固體析出，繼續(xù)攪拌lh，過(guò)濾，石油醚洗滌濾餅，干燥，得到900. 5g固體， 加入1L異丙醇精制，得到868. 6g黃色固體，總收率為40. 4% (以環(huán)辛酮計(jì)算），純度大于 95% ；
[0032] 實(shí)施例2
[0033] 將15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反應(yīng)器中，啟動(dòng)攪拌，體系升溫至55~60°C， 分批加入1500g對(duì)氟苯甲酰乙腈，繼續(xù)攪拌lOmin，分批加入667g環(huán)辛酮，保溫30min后， 加熱，使體系溫度升高至115~120°C，跟蹤反應(yīng)，2.5h后，補(bǔ)加167. 5g環(huán)辛酮，繼續(xù)反應(yīng) 約1.5h，再次補(bǔ)加環(huán)辛酮167. 5g，跟蹤反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，冷卻反應(yīng)體系并維持溫度在 80~90°C之間，緩慢滴加13. 5LDMF，滴畢，將反應(yīng)液倒入300L水中，攪拌，30min后，加入 石油醚1L，有黃色固體析出，繼續(xù)攪拌lh，過(guò)濾，石油醚洗滌濾餅，干燥，得到853. 8g固體， 加入1L異丙醇精制，得到821. 3g黃色固體，總收率為38. 2%(以環(huán)辛酮計(jì)算），純度大于 95%；
[0034] 實(shí)施例3
[0035] 將15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反應(yīng)器中，啟動(dòng)攪拌，體系升溫至55~60°C，分 批加入1500g對(duì)氟苯甲酰乙腈，繼續(xù)攪拌lOmin，分批加入667g環(huán)辛酮，保溫30min，加熱， 使體系溫度升高至105~1KTC，跟蹤反應(yīng)，2. 5h后，補(bǔ)加167. 5g環(huán)辛酮，繼續(xù)反應(yīng)約1. 5h， 再次補(bǔ)加環(huán)辛酮167. 5g，跟蹤反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，冷