一種以豆甾醇降解物為原料合成膽固醇的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種醬族化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 醬體藥物是用量很廣泛的一類藥物，運類藥物結(jié)構(gòu)極復(fù)雜，完全依靠合成法制備 是行不通的。通過對已有醬體骨架結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)改造，是比較可行的方法。
[0003] 膽固醇又稱膽醬醇，是一種環(huán)戊燒多氨菲醬體藥物。膽固醇是動物組織細(xì)胞所不 可缺少的重要物質(zhì)，它不僅參與形成細(xì)胞膜，而且是合成膽汁酸，維生素DW及醬體激素的 原料。膽固醇可W從豬、牛、羊等動物的腦和脊椎中提取得到，但由于瘋牛病和豬鏈球菌感 染疾病的出現(xiàn)，人們對來自于動物的膽固醇的使用安全性產(chǎn)生了懷疑，需要一種更安全的 膽固醇合成方法。
[0004] 專利CN1772760A采用了從皂素W孕締醇酬為原料合成膽固醇的路線： 陽0化]
[0006] 該現(xiàn)有技術(shù)W黃姜提取物皂素為原料，經(jīng)6步反應(yīng)得膽固醇（化合物01)，步驟長， 收率低，原輔料消耗大，污染大，不經(jīng)濟。
[0007] 豆醬醇是豆油加工副產(chǎn)物中的一種化合物，因我國大量種植大豆，豆醬醇來源豐 富。豆醬醇經(jīng)微生物降解（例如諾卡式菌）可獲得有醬體骨架結(jié)構(gòu)的降解產(chǎn)物，W豆醬醇 降解產(chǎn)物為起始原料合成膽固醇的途徑還沒有提出過。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足之處，本發(fā)明的目的是提出一種W豆醬醇降解物為原料 合成膽固醇的方法。
[0009] 實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案為：
[0010] 按照W下合稱路線，
[0011]
[0012] 一種W豆醬醇降解物為原料合成膽固醇的方法，包括步驟：
[0013] 1)3-幾基-4-孕醬-22-醒（化合物02)用對甲苯橫酸催化，與原甲酸S乙醋進行 酸化反應(yīng)，反應(yīng)溫度30~50°C，反應(yīng)3~5小時后用=水醋酸鋼終止反應(yīng)，經(jīng)水析、過濾得 3-乙氧基-3, 5-二締孕醬-22-醒（化合物03);
[0014] 2)=苯基麟與1-氯-3-甲基下燒在非質(zhì)子溶劑中，加熱回流反應(yīng)得3-甲基下基 =苯基氯化麟溶液；
[0015] 3)在氮氣或惰性氣體保護下，3-甲基下基=苯基氯化麟溶液中加叔下醇鐘，然后 與3-乙氧基-3, 5-二締孕醬-22-醒（化合物03)進行Wittig反應(yīng)，經(jīng)中和、濃縮、過濾， 得3-乙氧基-3, 5, 22-S締膽醬燒（化合物04);
[0016] 4)用鈕碳催化劑催化，用醋酸錠做純化劑，3-乙氧基-3, 5,22-立締膽醬燒（化合 物04)進行選擇性氨化反應(yīng)，反應(yīng)溫度40~60°C，反應(yīng)時間10~15小時，反應(yīng)后經(jīng)過濾、 濃縮、結(jié)晶，得3-乙氧基-5-締膽醬燒（化合物05);
[0017] W用路易斯酸作催化劑，3-乙氧基-5-締膽醬燒（化合物OW與醋酢反應(yīng)，3-乙 氧基-5-締膽醬燒（化合物05)與醋酢的質(zhì)量體積比為100g:400~800血；經(jīng)分層，水洗， 濃縮，甲醇結(jié)晶得3-乙酷-5-締膽醬燒（化合物06);
[0018] 6)用氨氧化鋼作催化劑，3-乙酷-5-締膽醬燒（化合物06)在醇水溶液中水解反 應(yīng)，經(jīng)水析，過濾得膽固醇（化合物01)。
[0019] 其中，步驟1)所述酸化反應(yīng)中各反應(yīng)物的重量比為：3-幾基-4-孕醬-22-醒（化 合物02):對甲苯橫酸：S水醋酸鋼=1. 0 :0.Ol~0. 04 :0.Ol~0. 04。
[0020] 其中，步驟1)所述酸化反應(yīng)在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自乙醇、甲醇、四 氨巧喃中的一種，3-幾基-4-孕醬-22-醒與有機溶劑的質(zhì)量體積比為100g: 100~300血。
[0021] 其中，步驟2)所述非質(zhì)子溶劑為甲苯、四氨巧喃、乙二醇二甲酸中的一種或多種， S苯基麟與非質(zhì)子溶劑的質(zhì)量體積比為60~150g:1200血。
[0022] 其中，步驟3)所述Wittig反應(yīng)中各反應(yīng)物的摩爾比為：3-乙氧基-3, 5-二締孕 醬-22-醒（化合物03) 苯基麟：1-氯-3-甲基下燒：叔下醇鐘=1. 0 :1. 5~3. 0 :1. 5~ 3. 0 :1. 8 ~3. 6〇
[0023] 其中，步驟3)所述Wittig反應(yīng)后中和所用的酸為質(zhì)量濃度30~40%的工業(yè)濃 鹽酸或質(zhì)量濃度50~98%的工業(yè)濃硫酸，所述酸溶于水，用冰水降溫后，將反應(yīng)混合物倒 入W進行中和；3-乙氧基-3, 5-二締孕醬-22-醒（化合物03)與酸的質(zhì)量比為50 :30~ 60O
[0024] 具體可將工業(yè)濃鹽酸30~60g溶于500血自來水；或?qū)⒐I(yè)濃硫酸30~40g溶 于500血自來水。
[0025] 步驟3)判斷反應(yīng)完全的方式可采用常規(guī)的點板法，點板看到化合物03的點消失 或基本消失，則判斷反應(yīng)完全。
[0026] 其中，步驟4)所述選擇性氨化反應(yīng)中各反應(yīng)物的重量比為：3-乙氧基-3, 5, 22-S 締膽醬燒（化合物04):鈕碳催化劑：醋酸錠=1. 0 :0.Ol~0. 03 :0. 02~0. 06。
[0027] 市售的鈕碳催化劑有1%至15%的鈕碳含量，本方法可選用1%鈕碳催化劑。
[0028] 其中，所述步驟4)選擇性氨化反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑選自乙醇、冰醋酸、二 氯甲燒、甲苯、四氨巧喃、乙二醇二甲酸中的一種或多種；3-乙氧基-3, 5, 22-=締膽醬燒與 溶劑的質(zhì)量體積比為200g:1500~2500血。
[0029] 其中，所述步驟5)的路易斯酸為氯化侶、氯化鐵、=氣化棚、五氯化妮中的一種， 反應(yīng)物的重量比為：3-乙氧基-5-締膽醬燒（化合物05):路易斯酸=1. 0 :0.Ol~0. 04。
[0030] 所述步驟4)選擇性氨化反應(yīng)在充氨氣的反應(yīng)容器中進行，氨氣的壓力可達1~5 大氣壓（atm)。
[0031] 其中，步驟6)所述水解反應(yīng)中各反應(yīng)物的重量比為：3-乙酷-5-締膽醬燒（化合 物06):氨氧化鋼=1. 0 :0. 1~0. 4。所述醇水溶液可為乙醇和水W體積比4~8 :1混合 而得。
[0032] 本發(fā)明的有益效果為：
[0033] 本發(fā)明提出的方法，W豆醬醇降解物3-幾基-4-雄醬-22-醒（02)為起始原料合 成膽固醇（01)，經(jīng)酸化反應(yīng)、Wittig反應(yīng)（魏巧息反應(yīng)）、選擇性氨化反應(yīng)，省去了W皂素 為起始原料路線中消耗大量鹽酸和鋒粉的開環(huán)反應(yīng)。
[0034] 本合成方法工藝簡單，利用廉價易得的豆醬醇降解物為原料，膽固醇的摩爾收率 可高達85%W上；生產(chǎn)成本低，工藝環(huán)保，因而既經(jīng)濟環(huán)保又便于工業(yè)化實施。
【具體實施方式】
[0035] 下面結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明的【具體實施方式】作進一步詳細(xì)描述。W下實施例 用于說明本發(fā)明，但不應(yīng)用來限制本發(fā)明的范圍。
[0036] 如無特別說明，所采用的方法和設(shè)備均為本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)手段。
[0037] 實施例1化合物（03)的合成
[0038] 室溫下，在2000ml玻璃反應(yīng)瓶中，加乙醇200ml，攬拌，加原甲酸S乙醋100ml，加 對甲苯橫酸Ig,加3-幾基-4-孕醬-22-醒（化合物02)lOOg，加熱至40°C保溫反應(yīng)4小 時。反應(yīng)完成后，加立水醋酸鋼Ig,加水1200ml，過濾，水洗濾餅至洗出液為中性，抽干，烘 干，得酸化物（化合物03) 105. 82g，摩爾收率97. 50%。
[0039] 實施例2化合物（03)的合成 W40] 合成方法同實施例1，區(qū)別點僅在于本實施例中，將實例1中的對甲苯橫酸和立水 醋酸鋼的用量分別調(diào)整為2g和2g。
[0041]得化合物（03) 105. 63g，摩爾收率 97. 32%。
[0042] 實施例3化合物（03)的合成
[0043] 合成方法同實施例1，區(qū)別點僅在于本實施例中，將實例1中的對甲苯橫酸和S水 醋酸鋼的用量分別調(diào)整為4g和4g。
[0044]得化合物（03) 104. 69g，摩爾收率 96. 46%。 W45] 實施例4化合物（04)的合成
[0046] 在2000ml玻璃反應(yīng)瓶中，加甲苯1200ml，攬拌，加S苯基麟63g，加熱至回流，蒸 饋、分水至甲苯澄清。停止加熱，氮氣保護下降溫至40°CW下，加入1-氯-3-甲基下燒26g， 加完后，再加熱回流反應(yīng)2小時。
[0047] 停止加熱，氮氣保護降溫至20°CW下，保溫分次加叔下醇鐘32g，攬拌30分鐘后， 加化合物（〇3)56g，加完后，再加熱回流反應(yīng)4小時。展開劑為苯/丙酬=5/1，點板測試 反應(yīng)完全；冰水浴降溫至l〇°CW下，緩慢轉(zhuǎn)入冰水浴降溫的酸溶液中（自來水500ml，加 30%的工業(yè)濃鹽酸39g)，調(diào)PH至中性，攬拌30分鐘，升溫常壓濃縮至無溶劑氣味，降溫 至40°CW下，過濾，水洗濾餅至洗出液為中性，抽干，烘干，得化合物（04)59. 15g，摩爾收率 91. 71%。 W48] 實施例5