專利名稱：(4s,5r)-半酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種如式I所示的(4S， 57 )-半酯的合成方法(R〗1 R1A廣NN ArR202C C02H (I)式中W為氫，C廣C6垸基，苯基，對甲苯基，對甲氧基苯基，3， 4-二甲基苯基，3， 4-二甲氧基苯基，3， 4， 5-三甲基苯基，3， 4， 5-三甲氧基苯基，對氯苯基，Ar為苯基， 對甲苯基，對甲氧基苯基，3， 4-二甲基苯基，3， 4-二甲氧基苯基，3， 4， 5-三甲基苯基， 3, 4， 5-三甲氧基苯基，對氯苯基，噻吩基，呋喃基或萘基；f為d C6烷基、C3 Q環(huán)烷基Ci C6烷基、C2 C6烯基、芳基C廣C6烷基或芳基C2 C6烯基。
技術(shù)背景己知如式I所示的(4S, 5i )-半酯是合成(+)-生物素((+)-Biotin)的關(guān)鍵中間體。 I的合成最早由Gerecke等(//e/v CWw^cto, 1970, 53， 991)報道，以環(huán)酸酐II與環(huán)己 醇單酯化制成外消旋環(huán)酸單環(huán)己醇酯，然后與偽麻黃堿進(jìn)行非對映體結(jié)晶拆分成所需要的 (4&5及)-半酯I ;陳芬兒等(高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報,2001, 12, 1141)報道用氯霉素副產(chǎn)物(1& 2S)-蘇式-l-(對硝基苯基)-l,3-丙二醇為拆分劑拆分外消旋環(huán)酸半酯制備(4S, 5R)-半酯I的 工藝。這些方法均存在著單次拆分率低，操作繁瑣，成本偏高等拆分法的通病。Matsuki等(r"ra/zeo raw1993,34,7M7)用Norori催化劑(i )-BiNAL-H對映選擇性 還原環(huán)酸酐II，以較好的收率(76%)和較高的ee值(90%)實現(xiàn)環(huán)酸酐II的去對稱化。 遺憾的是該催化劑由價貴的手性聯(lián)萘酚和四氫鋁鋰制得，且反應(yīng)需在-78'C的低溫反應(yīng)。 2003年，陳芬兒等(rwra&eJra" Jww. 2003, 14, 3667 )報道了以氯霉素副產(chǎn)物(1S， 2S) -4-硝基-2-氨基三苯氧基一l-醇與硼烷形成的催化劑對不同的環(huán)酰亞胺進(jìn)行高立體選擇性的 還原。歐洲專利84892描述了以豬肝酯酶為催化劑對內(nèi)消選二酯的立體選擇性水解制備(4& 5i )-半酯I的方法；陳芬兒等(A/ra"cW&"Ae^ cfe Q tofy^， 2005,^/7,549)也報道了 類似的用聚合豬肝酯酶來制備(4& 5i )-半酯I的方法；但這些方法存在著生產(chǎn)規(guī)模小，后 處理麻煩等缺點。2001年sumitomo等科學(xué)家首次將金雞納堿催化劑作用于(+)-生物素中間體環(huán)酸酐II的去對稱化，當(dāng)用化學(xué)計量的奎寧催化環(huán)酐開環(huán)醇解時得到了73.6% ee值的單酯.Deng小組 (^"Ae^， 2001,7737)用蒽醌連接的金雞納堿二聚體催化不對稱開環(huán)反應(yīng)中顯示出很高的 對映選擇性(93%ee)，并且酐的轉(zhuǎn)化率為(100%)。但該催化劑制備困難，價格昂貴，不易 于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)不足而提供一種方便的高收率，高純度的(4S， 5i )-半酯 合成方法。
本發(fā)明將環(huán)酸酐(n)在手性硅烷氧基胺醇催化劑催化下與醇進(jìn)行對映選擇性開環(huán)制得
(4& 5i )-半酯(I )，總收率〉卯％， ee>98.5%。其合成路線如下
II I
式中Ri為氫，C廣Q烷基，苯基，對甲苯基，對甲氧基苯基，3, 4-二甲基苯基，3, 4-二甲氧基苯基，3,4, 5-三甲基苯基，3，4, 5-三甲氧基苯基，對氯苯基，Ar為苯基，對甲苯 基，對甲氧基苯基，3,4-二甲基苯基，3,4-二甲氧基苯基，3,4,5-三甲基苯基，3,4,5-三甲
氧基苯基，對氯苯基，噻吩基，呋喃基或萘基；le為C廣C6烷基、C3 C6環(huán)烷基C廣C6烷基、 C2 C6烯基、芳基C廣C6垸基或芳基C2 C6烯基
在本發(fā)明的不對稱開環(huán)醇解中，手性催化劑為手性硅烷氧基胺醇，其結(jié)構(gòu)如A所示，
該反應(yīng)具有很高的對映選擇性催化效果，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，化學(xué)收率和光學(xué)純度 高，催化劑可定量回收。
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(A)
式中W為氫、CrCs垸基、芳烷基、d-C3烷氧基、硝基、羥基或鹵素。R4、 115為 CVd2相同的垸基或芳垸基或不同的垸基或芳烷基。R6、 R7 、 W為C,-C6相同的或不同 的烷基或芳垸基。
在本發(fā)明的不對稱開環(huán)醇解中，所用的醇為C廣CJ旨肪醇、C3 C6環(huán)烷基C廣C6烷基 醇、C2 C6烯醇、芳基C廣C6垸基醇或芳基C2 C6烯醇，或上述醇的任選取代衍生物。如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，環(huán)己醇，烯丙醇，芐醇，肉桂醇等，均可用于不對稱單酯化反應(yīng)。這些醇價廉易得，來源廣泛。在本發(fā)明的不對稱開環(huán)醇解中，所用的有機溶劑有鹵代烴(如二氯甲烷，氯仿，1, 2-二氯乙烷或四氯化碳等)、脂肪烴(如己烷，庚烷，辛烷，壬烷，乙腈，乙酸乙酯等)、芳香烴(如苯，甲苯，二甲苯，硝基苯，各種鹵代苯等)或醚類溶劑(如乙醚，二氧六環(huán)或四氫呋喃等)；反應(yīng)可以在單一溶劑中進(jìn)行，也可以在混合溶劑中進(jìn)行，混合溶劑體積比在1:0.1~10范圍。這些溶劑來源廣泛，價廉易得，回收方便。在本發(fā)明的不對稱開環(huán)醇解中，(1& 25)-1-(4-硝基苯基)-2-(二甲胺基)-3-<9-叔丁基二甲硅烷基-l-丙醇為較好的手性催化劑，制備簡便，回收方便，經(jīng)濟合理。本發(fā)明的不對稱單酯化中，所用的醇為芐醇或肉桂醇，效果最優(yōu)且來源廣泛、價廉。 本發(fā)明的不對稱開環(huán)醇解中，環(huán)酸酐(II)/醇/手性催化劑的摩爾比為1:1-10:0.1-1.1，優(yōu)選1:1 5:0.8 1.1，反應(yīng)可以順利完成。本發(fā)明的不對稱開環(huán)醇解中，反應(yīng)溫度為-8(TC 25'C，優(yōu)選-3(TC (TC為最佳溫度范圍，易于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的不對稱開環(huán)醇解中，反應(yīng)時間為10-80小時，優(yōu)選24 36h。 本發(fā)明的不對稱開環(huán)醇解中，甲苯為最佳溶劑溶劑選擇，來源廣泛，易于回收套用。 本發(fā)明具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，催化劑可回收套用且化學(xué)收率和光學(xué)純度高，成本低，適合于大規(guī)模制備。
具體實施方式
下述實施方式更好地說明本發(fā)明內(nèi)容。但本發(fā)明不限于下述實施例。 實施例1 :將順-1, 3-二芐基-四氫-2//-噻吩并[3， 4-《咪唑-2， 4, 6-三酮(33.6 g, 0.10 mol)、甲醇(8.1 mL, 0.20 mol)、 (1& 25)-l-(4-硝基苯基)-2-(7V, V-二甲胺基)-3-叔丁基二甲基 硅氧基-1-丙醇(10.6 g， 0.03 mol)和四氫呋喃(200 mL)干燥置反應(yīng)瓶中，于-15 -l(TC攪拌36 h。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，冷卻至室溫，向剩余物中加入乙酸乙酯(140mL)攪拌15min， 再加入5。/。鹽酸(400mL)于10 15。C攪拌10min，靜置，分出有機層，無水硫酸鈉干燥。過 濾，濾液減壓回收溶劑，加入甲苯(35 mol)，攪拌15min，析出固體，千燥，得白色粉末 III(R=CH3， 35 g, 95%), mpl48 150。C, [a]D22= +2.73° (c 0.20, CHC13)， IR (KBr): v =2979, 2384， 2280, 1742, 1462， 1229， 1169, 768cm".'H NMR (CDC13):5 = 3.54(s, 1H, OCH3), 4.00~4.04(m, 2H, C6a-H, C3a-H), 4.16-4.80 (dddd, 4H, 2xCH2C6H5), 7.19~7.53(m， IOH， 2xArH). EI-MS: —, %)=368(M+, 37), 323(46), 309(59), 265(44), 154 (8), 136(18), 91(100). 實施例2 :將順-1, 3-二芐基-四氫-2F-噻吩并[3， 4-《咪唑-2, 4, 6-三酮(33.6 g， 0.10mol)、節(jié)醇(41g, 0.38 mol)、 (1& 25)-l-(4-硝基苯基)-2-(7V, 7V-二乙胺基)-3-0-三甲硅垸基-l-丙醇(15.6 g, 0.05 mol)、四氫呋喃(300 mL)和甲苯(200 mL)置干燥反應(yīng)瓶中，于-10~-5°〇攪 拌45h。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，冷卻至室溫，向剩余物中加入乙酸乙酯(150mL)，攪拌 10min，再加入20°/。乙酸(300 mL)，于10 15。C攪拌5 min，靜置，分出有機層，無水硫 酸鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，加入甲苯(350 mL)，攪拌20min，析出固體，干 燥，得白色粉末III ( R= PhCH2, 37.8 g, 85%), mp 57.7 ~ 60.6°C, [a]D25=十12.2。(c 0.20， CHC13)。 IR(KBr): v= 3031, 2945， 1752， 1664, 1454, 1236， 1202, 967, 741, 700 cm.1.'HNMR (CDC13， 400MHz): 5= 7.34—7.10 (m, 15 H ), 5.12-4.97 ( m, 4 H )，4.11-4.00 ( m, 4 H ), 3.70 ( br s, 1 H). MS (ESI):附/z = 467.2 (M++Na)。
實施例3 :將順-l， 3-二芐基-四氫-2//-噻吩并[3， 4-^咪唑-2, 4, 6-三酮(33.6 g, 0.10 mol)、 甲醇(14.2 mL, 0.35 mol)、 (1& 25)-1-(4-硝基苯基)-2-(iV-伊基-^-芐基)-3- O-叔丁基二甲硅烷 基(3.89 g, 0.01 mol)、四氯化碳(300 mL)和甲苯(200 mL)置干燥反應(yīng)瓶中，于-25—2(TC攪 拌50h。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，冷卻至室溫，向剩余物中加入乙酸乙酯(250 mL)，攪拌 5 min，再加入20%硫酸(300 mL)，于15。C攪拌10 min，靜置，分出有機層，無水硫酸鈉 干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，加入甲苯(350mL)，攪拌5min，析出固體，干燥，得白 色粉末III (R = CH3, 29 g， 90%)， mp 147 150°C, [a]D22= + 2.70° (c 0.20, CHC13)。
實施例4 :將順-l， 3-二芐基-四氫-2//-噻吩并[3， 4-《咪唑-2, 4, 6-三酮(33.6 g, 0.10 mol)、 肉桂醇(17.4g, 0.13 mol)、 (1& 25)-l-(4-硝基苯基)-2-(W W-二乙胺基)-3力-叔丁基二甲硅烷基 -1-丙醇(3.55 g, 0.01 mol)、四氯化碳(300 mL)和甲苯(200 mL)置干燥反應(yīng)瓶中，于-25 ~ -20°C 攪拌50h。反應(yīng)畢，減壓回收溶劑，冷卻至室溫，向剩余物中加入乙酸乙酯(250 mL)，攪 拌5min，再加入20。/。硫酸(300 mL)，于15。C攪拌10 min，靜置，分出有機層，無水硫酸 鈉干燥。過濾，濾液減壓回收溶劑，加入甲苯(350mL)，攪拌5min，析出固體，干燥，得 白色粉末IH(I^Ph(CH)2CH2， 42.3 g, 90%), mp:122.0-122.8。C， [a]2D19= +7.58 (c 1, MeOH)，
IR (KBr) : v= 3128, 2341， 1540, 1010, 907 cm-1. NMR (CDC13): 3= 4.024.13 ( m, 4 H ), 4.62-4.72 ( m, 2 H ), 5.01(d, J二14.8 Hz, 1 H), 5.09 (d, /=14.8 Hz, 1 H), 6.13-6.21(dt, >/=16.0, 6.4 Hz， 1H ), 6.59 ( d， J=16.0 Hz, 1H ), 7.18—7.39 ( m,15 H ), 10.53 (br s, 1 H). MS (EI):附/z =470 (M+， calcd.: 470.52)。
權(quán)利要求
1、一種(4S，5R)-半酯的合成方法，(4S，5R)-半酯的結(jié)構(gòu)式如下id="icf0001" file="S2008100378537C00011.gif" wi="32" he="27" top= "39" left = "94" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中R1為氫、C1～C6烷基、苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、對氯苯基、Ar為苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、對氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；R2為C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C2～C6烯基、芳烷基或芳烯基；其特征在于具體步驟為環(huán)酸酐在手性硅烷氧基胺醇催化劑存在下與脂肪醇或芳烷醇在有機溶劑中進(jìn)行對映選擇性開環(huán)制得(4S，5R)-半酯；該反應(yīng)在常壓、加壓或減壓下進(jìn)行，環(huán)酸酐的結(jié)構(gòu)式如下id="icf0002" file="S2008100378537C00012.gif" wi="31" he="30" top= "143" left = "95" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中R1為氫、C1～C6烷基、苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、對氯苯基、Ar為苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、對氯苯基、噻吩基、呋喃基，或萘基；具體制備條件為(1)、所用的手性硅烷氧基胺醇催化劑為(1S，2S)-3-三烷基硅氧基胺基醇，其結(jié)構(gòu)如A所示id="icf0003" file="S2008100378537C00013.gif" wi="46" he="28" top= "235" left = "87" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中R3為氫、C1-C5烷基、芳烷基、C1-C3烷氧基、硝基、羥基或鹵素。R4、R5為C1-C12相同的烷基或芳烷基或不同的烷基或芳烷基；R6、R7、R8為C1-C6相同的或不同的烷基或芳烷基；(2)所用的醇為C1～C6脂肪醇、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基醇、C2～C6烯醇、芳基C1～C6烷基醇或芳基C2～C6烯醇或上述醇的任選取代衍生物；(3)環(huán)酸酐/醇/手性催化劑的摩爾比為1∶1～10∶0.1～1.1；(4)所用的有機溶劑是單一溶劑，或者是混合溶劑。(5)反應(yīng)溫度為-80℃～25℃；(6)反應(yīng)時間為10～80小時。
2 、如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所用的手性硅烷氧基胺醇催化劑為(1& 2S)-l-(4-硝基苯基)-2-(二烷基胺基)-3-三垸基硅氧基-l-丙醇。
3 、如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所用的醇為甲醇、烯丙醇、環(huán)己醇、芐醇 或肉桂醇。
4、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于環(huán)酸酐II/醇/手性催化劑的摩爾比為 1:1 5:0.8 1,0。
5、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所用有機溶劑為二氯甲垸、氯仿、1, 2-二 氯乙烷、四氯化碳、己垸、庚烷、辛烷、壬烷、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、硝 基苯、乙醚、二氧六環(huán)或四氫呋喃。
6、 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度-3(TC (TC。
7、 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于反應(yīng)反應(yīng)時間為24 36小時。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種(4S，5R)-半酯的合成方法。此方法將環(huán)酸酐II在手性硅烷氧基胺醇的催化下與脂肪醇和芳烷醇進(jìn)行對映選擇性開環(huán)制得(4S，5R)-半酯I。此法原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，催化劑可定量回收，產(chǎn)率和立體選擇性高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號B01J31/02GK101279947SQ20081003785
公開日2008年10月8日 申請日期2008年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月22日
發(fā)明者戴惠芳, 浩 盛, 磊 趙, 陳芬兒 申請人:復(fù)旦大學(xué)