一種合成普瑞巴林的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及普瑞巴林的技術領域，尤其涉及一種合成普瑞巴林的方法。
【背景技術】
[0002] 普瑞巴林（Pregbalin)，化學名稱為（S)-3-氨甲基一 5-甲基己酸，是Pfizer公 司研
[0003] 發(fā)的新型Y -氨基丁酸（GABA)受體拮抗劑。2004年7月首次經(jīng)歐盟批準以商品 名Lyrica上市，用于治療成年患者的部分癲癰發(fā)作。2005年6月經(jīng)美國食品與藥品管理局 (FDA)批準在美國上市。2006年3月，增加了新的適應癥，用于治療廣泛性焦慮障礙和社交 性焦慮障礙，2009年又獲準用于治療脊髓損傷、外傷、多發(fā)性硬化癥、糖尿病性神經(jīng)疼痛和 帶狀疤疹神經(jīng)疼痛，使其臨床
[0004] 應用得到進一步擴展，成為全球暢銷藥之一。其結構如式1所示：
[0005]
[0006] 中國專利CN 101555240A公開了一種普瑞巴林的制備方法，該方法采用非均相氫 化催化劑催化氫化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制備3-氨基甲基一 5 -甲基乙酸后， 再通過（S)-扁桃酸拆分，得到（S)-普瑞巴林。該方法所采用的原料來源較難，普瑞巴林總 收率不高，且產(chǎn)品的純度較低。

【發(fā)明內容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種普瑞巴林的合成方法，經(jīng)該合成方法得到的提純產(chǎn)品 的純度較高和收率。
[0008] -種普瑞巴林的純化方法，包括以下步驟：
[0009] 1)將異戊醛和丙二酸二乙酯以四氯化釩為催化劑、在由DMSO和四氯化碳組成的 溶劑中于5~KTC進行加成消去反應，得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯（化合物 A)，反應式如下，
[0010]
[0011] (2)將所述2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯同氰酸在堿的醇溶劑中進行邁克爾 加成，得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯（化合物B)，反應式如下，
[0013] (3)將所述酯同氫氣以碳負載Pd為催化劑進行加氫反應，得到4-異丁基-3-甲酰 乙氧基-2-羰基-環(huán)戊內酰胺（化合物C)，反應式如下，
[0015] (4)將所述4-異丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-環(huán)戊內酰胺在酸性條件下進行水 解反應，得到3-(氨甲基）-5-甲基己的外消旋體（化合物D)，反應式如下，
[0017] (5)所述3-(氨甲基）-5-甲基己酸的外消旋體以L-蘋果酸為拆分劑、于醇和水的 混合溶劑中進行手性拆分，得到普瑞巴林（化合物E)，反應式如下，
[0018]
[0019] 作為本發(fā)明的加成消去反應步驟，其反應的歷程為，首先丙二酸二乙酯的亞甲基 被四氯化釩奪去氫離子，產(chǎn)生亞甲基的碳負離子。由該碳負離子作為親核試劑進攻異戊醛 的羰基，從而完成加成的歷程；第二步，加成產(chǎn)物上的羥基與鄰位碳上的氫發(fā)生消去反應。 由于與羥基相鄰的碳原子，一個是位于羰基碳的鄰位上，另一個位于丙二酸二乙酯上的亞 甲基，在消去反應階段，存在著兩種選擇消去的產(chǎn)物，因而本反應存在一定的副產(chǎn)品。本發(fā) 明中，使用四氯化釩作為催化劑，可大大提高在消去反應歷程所得到的與丙二酸二乙酯上 的亞甲基產(chǎn)物氫消去產(chǎn)物的選擇性，保證了本步驟反應的收率。較佳地，四氯化釩的用量為 0. 8~4%，以環(huán)乙酮和丙二酸二乙酯兩者的總質量為100計算。
[0020] 本發(fā)明不對異戊醛和丙二酸二乙酯的物質量（摩爾數(shù)）之比作出具體的限定。 為了提高該步反應的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微過量，兩者的物質量可以1:1. 05~ 1. 14,優(yōu)選為1:08。于此反應溫度基礎下反應時間以6~12h為宜，少于該反應時間，則該 步驟的收率相應下降，但多余該反應時間，并不可提高收率。于本發(fā)明中，DMSO和四氯化碳 的混合溶劑作為非質子溶劑，弱化了丙二酸二乙酯上的亞甲基的氫離子與碳原子的鍵合能 力，使得氫原子能順利的脫去。
[0021] 作為本發(fā)明的邁克爾加成反應，其反應的原理已為本領域技術人員所了解，在此 不再贅述。本發(fā)明的邁克爾加成反應溫度例如可以為20~35°C，于該溫度的基礎上，可將 反應時間選擇為2~4h。氰酸的用量理論上與加成的底物等摩爾，但氰酸作為親核試劑，基 于該步反應的收率，可使得氰酸稍微過量，兩者的物質量可以1. 02~1. 08,優(yōu)選為1:1. 05。 至于，該步反應的場所醇溶劑，以(；~C 4醇，例如乙醇、異丙醇、甲醇等。至于堿，可采用無 機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
[0022] 前述，加氫反應，指氫氣與雙鍵發(fā)生加成得到飽和碳碳單鍵。該加氫反應包括兩個 子反應階段：第一階段，氰基加氫生成甲氨基；第二階段，甲氨基與一個甲酸乙酯基發(fā)生分 子內的脫水反應，生成具有穩(wěn)定結構的五元內酰胺環(huán)。于本發(fā)明中，采用Pd作為催化劑，Pd 具有較強的催化活性，可顯著提高加氫反應的催化轉化率。Pd的用量以4~8%為宜，以 2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的質量為100%計。較佳地，加氫反應的溫度為90~ 120°C。相應地，反應的壓力為10~16bar (Ibar為IOOKpa)。氫氣的流量不做限定，可采用 本領域催化加氫常用的羥基流量，或者根據(jù)實際作出常規(guī)的選擇。
[0023] 作為本發(fā)明的水解反應，包括開環(huán)脫酸和成鹽的兩個子反應。開環(huán)脫酸，其反應機 理為4-異丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-環(huán)戊內酰胺的內酰胺五元環(huán)首先水解而開環(huán)，得 到氨基和羧基的中間體。然后該羧基中間體脫去中間的一COOEt上的羧基。開環(huán)反應為可 逆反應，特別是在受熱的前提下，反應朝著逆向進行。因而，反應的溫度應該在低溫，例如 15~30°C ;相應地，反應的時間0. 5~lh。于開環(huán)脫酸的子反應里，鹽酸僅作為提供氫離 子的酸催化劑；于成鹽階段，其作為反應物與氨基形成鹽。為了保證開環(huán)脫酸子反應的轉化 率，酸的量以過量為較佳方式。例如，鹽酸的物質量以1.0 l~1. 1，以4-異丁基-3-甲酰 乙氧基-2-羰基-環(huán)戊內酰胺的物質量為1為計。酸不做具體的限定，例如可以為鹽酸、硫 酸、硝酸等。
[0024] 作為本發(fā)明的手性拆分，較佳地，手性拆分具體包括：將L-蘋果酸與3_(氨甲 基）-5_甲基己酸的外消旋體在30~40°C溶解于拆分溶劑中，再于0~5°C下析晶，得到普 瑞巴林鹽。此處，拆分劑的物質量為0. 6~0. 8,以外消旋體的物質量為1計算。析晶后可 采用拆分溶劑進行洗滌。值得說明的是，手性拆分可操作多次，基于提高拆分的純度。
[0025] 本發(fā)明以價廉、易得的異戊醛為原料，經(jīng)過加成消去、邁克爾加成、加氫反應、水解 和手性拆分，得到普瑞巴林。該反應路線簡單，其每步反應的收率都較高，由此保證了最終 普瑞巴林的總收率和純度。
【具體實施方式】
[0026] 下面結合實施例來進一步說明本發(fā)明的技術方案。
[0027] 實施例1
[0028] 在反應容器中置入異戊醛、0.8%的四氯化釩（以異戊醛和丙二酸二乙酯的總質 量為100%計）、2體積的DMSO和四氯化碳混合溶劑（以環(huán)已酮的體積為1計），將此混合 物冷卻至_5°C。再加入1. 05物質量的丙二酸二乙酯（以異戊醛的物質量為1計），恒溫至 5°C，不斷攪拌下使之反應12h，過濾，蒸餾，乙醚洗，得到2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙 酯，將此命名為化合物A。
[0029] 在高壓的反應釜中置入上述化合物A、質量為3的乙醇（以化合物A的質量為1 計），調節(jié)溫度到20°C，慢慢滴入物質量為1. 02的HCN (以化合物A的物質量為1計）。待 反應4h后，降溫至KTC過濾出固體。將固體水洗兩次，采用甲醇：水為3 :2的混合液進行 重結晶，得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯，將此命名為化合物B。
[0030] 在耐壓的反應釜中置入上述化合物B、質量為4%的用碳負載Pd催化劑（以化合 物B的質量為100%計），調節(jié)加壓裝置的壓力為9bar，溫度為為80°C，先通入氮氣去除氧 氣，然后通入氫氣進行反應。待反應的時間為18h后，停止反應。將上述混合物加入至乙醇 中，過濾掉固體。將液相蒸餾掉乙醇，得到4-異丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-環(huán)戊內酰 胺，將此命名為化合物C。
[0031] 在反應容器中置入上述化合物C在冷卻的條件下加入物質量為1的鹽酸稀鹽酸， 調節(jié)混合液的溫度至15°c，攪拌使之水解反應。待反應的時間為Ih后，停止反應。過濾出 固體，用乙醇洗滌，得到3-(氨甲基）-5-甲基己的外消旋體，將此命名為物質D。
[0032] 在反應容器中置入上述物質D和物質量為0. 6的L-蘋果酸（以物質D的物質量 為1計算），在50°C下攪拌lh，使之溶解于乙醇和水的溶劑中，再于(TC下析晶2h，抽濾出析 晶，重復該操作3至5次，得到普瑞巴林鹽。本例中總收率為33. 2%，經(jīng)HPLC測得其純度為 97. 0%〇
[0033] 實施例2
[0034] 在反應容器中置入異戊醛、4%的四氯化釩（以異戊醛和丙二酸二乙酯的總質量 為100%計）、10體積的DMSO和四氯化碳混合溶劑（以異戊醛的體積為1計），將此混合物 冷卻至10°C。再加入I. 14物質量的丙二酸二乙酯（以異戊醛的物質量為1計），恒溫至 l〇°C，不斷攪拌下使之反應6h，過濾，蒸餾，乙醚洗，得到1，1-環(huán)己基丙二烯酸二乙酯，將此 命名為化合物A。
[0035] 在高壓的反應釜中置入上述化合物A、質量為10的甲醇（以化合物A的質量為1 計），調節(jié)溫度到35°C，慢慢滴入物質量為1. 08的HCN (以化合物A的物質量為1計）。待 反應2h后，降溫至KTC過濾出固體。將固體水洗兩次，采用甲醇：水為3 :2的混合液進行 重結晶，得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯，將此命名為化合物B。
[0036] 在耐壓的反應釜中置入上述化合物B、質量為8%的用碳負載Pd催化劑（以化合 物8的質量為100%計），調節(jié)加壓裝置的壓力為166 &^溫度為為120°(：，先通入氮氣去除 氧氣，然后通入氫氣進行反應。待反應的時間為IOh后，停止反應。將上述混合物加入至乙 醇中，過濾掉固體。將液相蒸餾掉乙醇，得到4-異丁基-3-甲酰乙氧基-2-羰基-環(huán)戊內 酰胺，將此命名為化合物C。
[0037] 在反應容器中置入上述化合物C在冷卻的條件下加入物質量為2的鹽酸稀鹽酸， 調節(jié)混合液的溫度至30°C，攪拌使之水解反應。待反應的時間為0.5h后，停止反應。過濾 出固體，用乙醇洗滌，得到3-(氨甲基）-5-甲基己的外消旋體，將此命名為化合物D。
[0038] 在在反應容器中置入上述物質D和物質量為0. 6的L-蘋果酸（以物質D的物質 量為1計算），在50°C下攪拌lh，使之溶解于乙醇和水的溶劑中，再于(TC下析晶2h，抽濾出 析晶