艾曲波帕中間體及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及艾曲波帕的制備方法技術領域。
【背景技術】
[0002] 艾曲波帕是刺激巨核細胞增殖和分化的小分子、非肽血小板生成素（TPO)受體 激動劑。艾曲波帕以雙乙醇胺鹽的形式由GlaxoSmithKline和Ligand Pharmaceuticals 以商品名Promacta?出售，用于治療導致血小板減少的疾病。艾曲波帕的化學名稱為 3' - {(2Z) -2- [1- (3, 4-二甲基苯基）-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-4H-吡唑-4-亞基]肼 基}-2' -羥基-3-聯苯基甲酸，具有以下化學結構：
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[0004]美國專利US2004019190A1中公開了一種艾曲波帕的合成方法其合成路線如下：
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[0006] 該法是以3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯苯]-3-羧酸（式1化合物）為原料，先酸 性條件條件下重氮化得到重氮鹽，再在堿性條件下和3-甲基-1- (3, 4-二甲基苯基）-2-吡 唑啉-5-酮（式2化合物）反應得到3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲基苯基）-3-甲基-5-氧 代-1，5-二氫-4H-吡唑-4-亞基]肼基}-2' -羥基-3-聯苯基甲酸（即艾曲波帕）。
[0007] 但上述方法的缺陷在于式（1)化合物作為制備艾曲波帕的重要原料，目前在市場 上并沒有廉價的工業(yè)品可以買，而且在美國專利US2004019190A1公開的現有技術中，其合 成方法是以2-硝基-6-溴苯酚為原料，和碘甲烷反應來保護酚羥基，再和3-羧基苯硼酸偶 聯，再在氫溴酸中脫保護，最后鈀碳催化氫化得到式1化合物。該法需要用到劇毒的且不易 購買的碘甲烷，步驟較多，Suzuki偶聯收率僅為47%，總收率僅為28%，不適合大規(guī)模工業(yè) 化生產。
[0008] 因此需要開發(fā)一種原料易得，安全，收率高的制備艾曲波帕中間體的方法。
【發(fā)明內容】
[0009] 本發(fā)明的目的就在于解決現有技術問題，提供一種新的艾曲波帕中間體，使用該 中間體合成艾曲波帕克服了現有技術的上述缺陷，非常適于工業(yè)大生產，且收率比現有的 方法高。
[0010] 本發(fā)明的另一目的是提供新的艾曲波帕中間體制備方法及應用。
[0011] 為達上述目的，本發(fā)明采取的技術方案如下：
[0012] 制備艾曲波帕的新中間體，即下式的新化合物（V ):
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[0014] 新化合物3'-硝基_2'-節(jié)氧基_[1，1'-聯苯]_3_竣酸（V )的制備方法，該方 法是2-節(jié)氧基-1-溴_3_硝基苯和3-竣基苯硼酸發(fā)生suzuki偶聯得到：
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[0016] 上述3'-氨基-2'-羥基-[1，1'-聯苯]-3-羧酸的制備方法,suzuki偶聯反應選 用鈀催化劑，所述的鈀催化劑可以為醋酸鈀、[1，1'_雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀、四 (三苯基膦）鈀或其它適合的催化劑；優(yōu)選[1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀，反 應時間短，收率高。使用的溶劑包括甲苯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六環(huán)等和水 的混合溶劑等，優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑，能有效提高收率。使用的堿包括碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鉀等，優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀。
[0017] 上述新化合物（V )的制備方法，進一步的，原料2-芐氧基-1-溴-3-硝基苯通 過式2-硝基-6-溴苯酚和鹵芐在堿性條件下發(fā)生親核取代反應得到，其中X代表Br或Cl
[0018]
[0019] 上述親核反應中使用的溶劑包括酯類、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯和乙腈等，優(yōu)選 乙腈。所用的堿可以為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等，優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀。合 適的溶劑和喊能更進一步提商目標廣物的收率。
[0020] 上述新化合物（V )用于制備艾曲波帕時，包括如下步驟：
[0021] 1)將3' -硝基_2' -節(jié)氧基_[1，1' -聯苯]_3_竣酸在Pd/C催化下氫化和脫芐基 得到3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯苯]-3-羧酸
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[0023] 2) 3' -氨基-2' -羥基-[1，1' -聯苯]-3-羧酸先酸性條件條件下重氮化得到重氮 鹽，再在堿性條件下和3-甲基-1-(3, 4-二甲基苯基）-2-吡唑啉-5-酮（式2化合物）反 應得到目標產物艾曲波帕
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[0025] 新化合物（V)的應用步驟1)反應時，靶碳量越多，反應時間越短。
[0026] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了一種新的制備艾曲波帕中間體，該中間體原料 易得，制備方法簡單，安全性高；利用新的中間體制備艾曲波帕的反應步驟段，收率是現有 技術的兩倍多，大大節(jié)約了成本，適合工業(yè)上大規(guī)模生產應用。
【具體實施方式】
[0027] 實施例1-3 :2_芐氧基-1-溴-3-硝基苯的制備
[0028] 2_ 硝基 _6_ 漠苯酌 10. 9g (50mmol)，漠化節(jié) 9g (52mmol)，碳酸鐘 7. 6g (55mmol)混 合在乙腈（120ml)中回流反應3小時至反應完全，冷卻至室溫，過濾，濃縮至干得到濃縮物， 加乙酸乙酯（100mL)溶解，用水（50ml)，飽和食鹽水（50ml)洗，干燥，濃縮至干得到黃色晶 體15 8，收率97.4%。
[0029] 將2-硝基-6-溴苯酸（4. 36g)、溴化節(jié)（3. 6g)、碳酸鉀（4. 14g)與四氫呋喃（50ml) 混合，回流攪拌3小時，冷卻，過濾，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯（30ml)和水（50ml)，分液， 水層用乙酸乙酯（30ml X 2)萃取，合并有機層，水洗，飽和食鹽水洗，干燥，過濾，濃縮得到 標題化合物2-芐氧基-1-溴-3-硝基苯5. 9g，收率95. 7%。
[0030] 將2-硝基-6-溴苯酚（13. 08g)、溴化芐（10. 8g)、碳酸鉀（12. 42g)與乙腈（150ml) 混合，回流攪拌3小時，冷卻，過濾，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯（90ml)和水（150ml)，分 液，水層用乙酸乙酯（70ml X 2)萃取，合并有機層，水洗，飽和食鹽水洗，干燥，過濾，濃縮得 到標題化合物2-芐氧基-1-溴-3-硝基苯18. lg，收率97. 9%。1H NMR(400MHz，CDCl3) 8 7.86 (dd, J = 8. 0, I. 6Hz, 1H),7. 81 (dd, J = 8. 2, I. 5Hz, 1H),7. 58 (dd, J = 7. 7, I. 4Hz, 2H),7. 47 - 7. 37 (m, 3H),7. 18 (t, J = 8. 1Hz, 1H),5. 23 (s, 2H).ESI-MS (m/ z):331[M+Na]+
[0031] 實施例4-5 :3' -硝基-2' -芐氧基-[1，1' -聯苯]-3-羧酸的制備
[0032] 將實施例1中得到的化合物12. 32g(40mmol)，3-羧基苯硼酸7. 97g(48mmol)， 碳酸鉀8. 28g(60mmol)，[1，1' -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化把2. 04g(2.8mmol)