一種芳羰基取代磷酸酯類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種磷酸酯類化合物的合成方法，更尤其是涉及一種芳羰基取代磷酸 酯類化合物的合成方法，屬于有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 迄今為止，在有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，盡管磷酸酯類化合物的合成方法已經(jīng)多有 報(bào)道，但有關(guān)芳羰基取代磷酸酯類化合物的合成工藝卻很少見有公開。
[0003] 在少數(shù)公開的文獻(xiàn)中，此類化合物仍然采用的是一般的酰氯與烷基磷酸酯類化合 物的反應(yīng)，該種方法存在多種缺陷，例如具有較低的官能團(tuán)耐受性、羰基需預(yù)先存在于底物 之中等等。
[0004] 正是由于如此的缺陷，因此，開發(fā)新穎、有效的芳羰基取代磷酸酯類化合物的合成 方法已成為廣大科學(xué)家所關(guān)注的重點(diǎn)問題，也是該領(lǐng)域內(nèi)的研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)之一
[0005] 截止目前，現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公開了幾種類似物的羰基化反應(yīng)方法，作為示例性如 下：
[0006] CaoHong等（"Palladium-CatalyzedThiocarbonylationofIodoareneswith ThiolsinPhosphoniumSaltIonicLiquids"，J.0rg.Chem.，2008, 73, 3530-3534)報(bào)道 了一種鈀催化的芳基碘與硫醇的羰基化反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008]XuXiao-Feng等（"Palladium-catalyzedcarbonylativecouplingreactions ofaryliodideswithhexamethyldisilane(HMDS)tobenzoylsilanes'，，Tetrahedron Letters, 2012, 53, 582-584)報(bào)道了一種鈀催化的?；柰榈暮铣煞椒ǎ浞磻?yīng)式如下所 示：
[0009]
[0010] 基于芳羰基取代磷酸酯類化合物在化工、醫(yī)藥等領(lǐng)域的廣泛用途，本發(fā)明人通過 對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的了解和總結(jié)，旨在提出一種芳羰基取代磷酸酯類化合物的合成方法，通過對(duì) 試劑類型的開拓而實(shí)現(xiàn)了物料的快速轉(zhuǎn)化，充分滿足合成領(lǐng)域的需求，具有廣泛的實(shí)際應(yīng) 用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷和尋求芳羰基取代磷酸酯類化合物的合成方法， 本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示芳羰基取代磷酸酯 類化合物的合成方法，所述方法包括：在避光、氮?dú)夥諊?，在有機(jī)溶劑中，于催化劑、含氮 有機(jī)配體和促進(jìn)劑存在下，下式（I)化合物、下式（II)化合物和羰基源化合物發(fā)生反應(yīng)，從 而得到所述式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，&為H、C「C6烷基、C「(：6烷氧基或鹵素；
[0015] R#C「C6烷基。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含義是指上述定義的C 烷基 與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素即鹵族原子，例如可為F、Cl、Br或I等。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為Pd(acac) 2 (乙酰丙酮鈀）、三氟乙酰丙 酮鈀、硝酸鈀、氯化鈀、硫酸鈀、Pd(PhCN)2Cl2(二（氰基苯）二氯化鈀）、Pd(dba)2*的任意 一種，最優(yōu)選為三氟乙酰丙酮鈀。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述含氮有機(jī)配體為下式L1-L3中的任意一種：
[0021]
[0022] 其中，最優(yōu)選為L1。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進(jìn)劑為銀鹽與三氟甲磺酸銅的混合物，其中 所述銀鹽與三氟甲磺酸銅的摩爾比為1:2-3。
[0024] 其中，所述銀鹽為碳酸銀、乙酸銀或DDTC銀鹽（二乙基二硫代氨基甲酸銀）中的 任意一種，最優(yōu)選為DDTC銀鹽即二乙基二硫代氨基甲酸銀。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述羰基源化合物為甲醛或多聚甲醛。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為乙醇、DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、 DMS0 (二甲基亞砜）、PEG-200 (聚乙二醇200)、苯、甲苯、對(duì)二甲苯、氯苯等中的任意一種 或任意多種的混合物，最優(yōu)選為苯與PEG-200的混合物，兩者的體積比為1:2-3,例如可為 1:2、1:2. 5 或 1:3〇
[0027] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的用 量，例如使得反應(yīng)平穩(wěn)進(jìn)行，或者后處理易于進(jìn)行的量，這屬于本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，在 此不再一一贅述。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:0. 6-0. 8,非限定性地例如可1:0. 6、1:0. 7或1:0. 8。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與羰基源化合物的摩爾比為 1:1-2,例如可為 1:1、1:1. 5 或 1:2。
[0030] 其中，當(dāng)所述羰基源化合物為多聚甲醛時(shí)，則應(yīng)換算成甲醛的量進(jìn)行使用，即所述 式（I)化合物與多聚甲醛所換算成的甲醛的量的比為1:1-2,例如可為1:1、1:1.5或1:2。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 07,例如可為 1:0. 04、1:0. 05、1:0. 06 或 1:0. 07。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與含氮有機(jī)配體的摩爾比為 1:0. 06-0. 1，例如可為 1:0. 06、1:0. 08 或 1:0. 1。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與促進(jìn)劑的摩爾比為 1:0. 15-0. 22,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述促進(jìn)劑的銀鹽與三氟甲磺酸銅 的摩爾用量之和的比為 1:0. 15-0. 22,例如可為 1:0. 15、1:0. 17、1:0. 19、1:0. 21 或 1:0. 22。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為45-60°C，例如可為45°C、50 °C、55°C或 6(TC〇
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間為4-7小時(shí)，例如可為4小時(shí)、5小時(shí)、6小 時(shí)或7小時(shí)。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)完全后，將反應(yīng) 體系自然冷卻至室溫，過濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至中性，然后加入乙酸乙酯和飽和食鹽水的 等體積比混合液，充分振蕩萃取2-3次，合并每次分離出的有機(jī)相，減壓濃縮，得到殘留物， 然后300-400目硅膠柱色譜分離（以體積比為1:3的丙酮和石油醚的混合溶劑為洗脫液）， 得到上述式（III)化合物。
[0037] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種芳羰基取代磷酸酯類化合物的合成方法，該方法通 過對(duì)反應(yīng)催化劑、含氮有機(jī)配體、促進(jìn)劑和有機(jī)溶劑等的選擇和組合使用，而形成了一種 對(duì)反應(yīng)極為有利的反應(yīng)體系，達(dá)到了高效得到產(chǎn)物的目的，且反應(yīng)條件溫和，適宜擴(kuò)大化生 產(chǎn)，具有良好的工業(yè)應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0039] 實(shí)施例1
[0040]
[0041] 在避光、氮?dú)夥諊?，向適量有機(jī)溶劑（為體積比1:2的苯與PEG-200的混合物） 中，加入lOOmmol上式（I)化合物、60mmol上式（II)化合物、lOOmmol甲醛、4mmol催化劑 三氟乙酰丙酮鈀、6mmol含氮有機(jī)配體L1和15mmol促進(jìn)劑（為5mmolDDTC銀鹽和lOmmol 三氟甲磺酸銅的混合物），升溫至45°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)7小時(shí)。
[0042] 反應(yīng)完全后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至中性，然后加 入乙酸乙酯和飽和食鹽水的等體積比混合液，充分振蕩萃取2-3次，合并每次分離出的有 機(jī)相，減壓濃縮，得到殘留物，然后300-400目硅膠柱色譜分離（以體積比為1:3的丙酮和 石油醚的混合溶劑為洗脫液），得到上述式（III)化合物（其中，t-Bu為叔丁基，Et為乙 基），產(chǎn)率為97.2%。
[0043] :HNMR(CDC13, 400MHz) : 88.22(d,J= 8.6Hz,2H),7.54(d,J= 7. 6Hz, 2H)，4. 26 (p,J= 7. 2Hz, 4H)，1. 42 (t,J= 7. 2Hz, 6H), 1. 37 (s, 9H)。
[0044] 31PNMR(162MHz,CDC13) :S(ppm) -〇? 92 (p,J= 7. 9Hz)。
[0045] 實(shí)施例2 [0046n
[0047] 在避光、氮?dú)夥諊?，向適量有機(jī)溶劑（為體積比1:2. 5的苯與PEG-200的混合 物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、70mmol上式（II)化合物、150mmol甲醛、6mmol催 化劑三氟乙酰丙酮鈀、8mmol含氮有機(jī)配體L1和18mmol促進(jìn)劑（為4. 5mmolDDTC銀鹽和 13. 5mmol三氟甲磺酸銅的混合物），升溫至55°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。
[0048] 反應(yīng)完全后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，過濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至中性，然后 加入乙酸乙酯和飽和食鹽水的等體積比混合液，充分振蕩萃取2-3次，合并每次分離出的 有機(jī)相，減壓濃縮，得到殘留物，然后300-400目硅膠柱色譜分離（以體積比為1:3的丙 酮和石油醚的混合溶劑為洗脫液），得到上述式（III)化合物（其中，Et為乙基），產(chǎn)率為 96. 9%〇
[0049] :HNMR(CDC13, 400MHz) ：88.18(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J= 8. 4Hz, 2H)，4. 24 (p,J= 7. 2Hz, 4H)，1. 33 (t,J= 7. 2Hz, 6H)。
[0050] 31PNMR(162MHz，CDC13) :S(ppm)-l. 73(p，J= 8. 0Hz)
[0051] 實(shí)施例3