一種卡托普利中間體d-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯的制備新工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物中間體的制備領(lǐng)域，具體是一種卡托普利中間體D-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯的制備新工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]目前，現(xiàn)有技術(shù)中，采用丙酮等有機(jī)溶劑作為溶劑來制備卡托普利中間體D-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯，丙酮是易燃物質(zhì)，危險性高而且容易造成環(huán)境污染，這種傳統(tǒng)制備工藝存在危險性高、對環(huán)境污染大等問題，而且生產(chǎn)成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種卡托普利中間體D-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯的制備新工藝，以解決上述【背景技術(shù)】中提出的問題。
[0004]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案:
[0005]—種卡托普利中間體D-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯的制備新工藝，具體制備步驟如下:
[0006](I)加成酸合成
[0007]向反應(yīng)釜中投入硫代乙酸和甲基丙烯酸，常壓下攪拌并升溫至45?50°C，引發(fā)反應(yīng)后停止加熱，反應(yīng)放熱自動升溫至90?98°C，回流反應(yīng)lh，將剩余甲基丙烯酸分六次加完，每隔0.5h加I次，加完后120?130 C下保溫反應(yīng)4h，降溫至50 C，然后負(fù)壓脫除如沸物，并逐漸升溫至140°C，停止加熱，降溫后的加成酸備用；
[0008](2)拆分
[0009]將拆分劑用水配制15% ±0.2溶液，降溫至15?20°C，滴加加成酸，4h滴完，滴完后保溫30min，降溫至-5?0°C，結(jié)晶12h，甩濾，濾餅用冰水洗滌，得濕品D鹽；
[0010](3) D 鹽游離
[0011]向反應(yīng)釜中加入工藝水和31%鹽酸，降溫至20°C以下，投入濕品D鹽，攪拌并控溫在15?20°C條件下反應(yīng)lh，控制pH值小于3.0，加入二氯甲烷提取，攪拌15min，靜置30min，分層，如此再用二氯甲烷提取3次；油層合并脫溶，得D-加成酸，二氯甲烷溶劑回收，水層去堿化后回收拆分劑；
[0012]⑷母液游離
[0013]反應(yīng)釜中投入一批拆分母液，降溫至15?20°C，滴加31%鹽酸，控制pH值小于3.0，加入二氯甲烷提取，攪拌15min，靜置30min，分層，如此再提取3次；油層合并脫溶，得L-加成酸，溶劑回收；
[0014](5)消旋化
[0015]反應(yīng)釜中投入L-加成酸及催化劑，攪拌升溫至90?100°C，保溫反應(yīng)5?6h，經(jīng)取樣檢測合格后降溫至20?30°C，加入水?dāng)嚢柘礈?0min，再加入二氯甲烷攪拌提取15min，靜置30min，分層，水相再用二氯甲烷提取三次；油層合并脫溶，得到消旋加成酸；
[0016](6)回收拆分劑
[0017]反應(yīng)釜中加入一批游離水層，投入片堿，常溫下攪拌并反應(yīng)lh，控制pH值大于10，堿化液先常壓精餾脫水至體積為原來的1/2，作為工藝水回收套用；
[0018]濃縮液去減壓蒸餾拆分劑水溶液，蒸干后再用工藝水提餾3次，最后一次檢測蒸出水液中拆分劑含量< 2.0% ;
[0019](7)酰氯化
[0020]反應(yīng)釜中投入D-加成酸，常溫下滴加S0C12，Ih滴完，常溫下保溫反應(yīng)16h，反應(yīng)尾氣用氨水吸收；反應(yīng)完畢后，減壓至-0.095MPa以脫除過量S0C12&HC1，反應(yīng)釜緩慢升溫至80°C，再降溫至50°C以下，然后減壓蒸餾D-酰氯至基本無產(chǎn)品蒸出，得目標(biāo)產(chǎn)物；
[0021]反應(yīng)尾氣經(jīng)稀氨水吸收后，再經(jīng)濃縮、結(jié)晶、離心過濾，回收NH4Cl及NH4HSO3副產(chǎn)品O
[0022]作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案:步驟￠)中精餾得水中的拆分劑含量< 0.1%。
[0023]作為本發(fā)明再進(jìn)一步的方案:步驟￠)中合并蒸出的拆分劑溶液，拆分劑的檢測含量在15% ±0.2。
[0024]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是:
[0025](I)本發(fā)明工藝采用無污染、使用安全、來源充足的無機(jī)溶劑一水作為溶劑，不僅大大降低了生產(chǎn)成本，而且降低了環(huán)境污染、并且安全可靠；
[0026](2)改進(jìn)回收工藝，實現(xiàn)所有溶劑和拆分劑的回收利用，減少溶劑和拆分劑貯運和消耗量，降低了生產(chǎn)成本，生產(chǎn)成本和目前國內(nèi)先進(jìn)企業(yè)相比較下降30%以上。
【具體實施方式】
[0027]下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0028]一種卡托普利中間體D-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯的制備新工藝，具體制備步驟如下:
[0029](I)加成酸合成
[0030]向反應(yīng)釜中投入硫代乙酸和甲基丙烯酸，常壓下攪拌并升溫至45?50°C，引發(fā)反應(yīng)后停止加熱，反應(yīng)放熱自動升溫至90?98°C，回流反應(yīng)lh，將剩余甲基丙烯酸分六次加完，每隔0.5h加I次，加完后120?130 C下保溫反應(yīng)4h，降溫至50 C，然后負(fù)壓脫除如沸物，并逐漸升溫至140°C，停止加熱，降溫后的加成酸備用；
[0031]前沸物用堿液吸收后送廢水處理；
[0032](2)拆分
[0033]將拆分劑用水配制15% ±0.2溶液，降溫至15?20°C，滴加加成酸，4h滴完，滴完后保溫30min，降溫至-5?0°C，結(jié)晶12h，甩濾，濾餅用冰水洗滌，得濕品D鹽；
[0034](3) D 鹽游離
[0035]向反應(yīng)釜中加入工藝水和31 %鹽酸，降溫至20°C以下，投入濕品D鹽，攪拌并控溫在15?20°C條件下反應(yīng)lh，控制pH值小于3.0，加入二氯甲烷提取，攪拌15min，靜置30min，分層，如此再用二氯甲烷提取3次；油層合并脫溶，得D-加成酸，二氯甲烷溶劑回收，水層去堿化后回收拆分劑；
[0036](4)母液游離
[0037]反應(yīng)釜中投入一批拆分母液，降溫至15?20°C，滴加31 %鹽酸，控制pH值小于3.0，加入二氯甲烷提取，攪拌15min，靜置30min，分層，如此再提取3次；油層合并脫溶，得L-加成酸，溶劑回收；
[0038](5)消旋化
[0039]反應(yīng)釜中投入L-加成酸及催化劑，攪拌升溫至90?100°C，保溫反應(yīng)5?6h，經(jīng)取樣檢測合格后降溫至20?30°C，加入水?dāng)嚢柘礈?0min，再加入二氯甲烷攪拌提取15min，靜置30min，分層