專利名稱：2－(3－苯甲?；交?丙酸的對(duì)映體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋體制備光學(xué)純的(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的方法。進(jìn)一步說是一種使2-(3-苯甲?；交?丙酸消旋體和拆分劑光學(xué)純的胺反應(yīng)生成非對(duì)映的鹽，再經(jīng)結(jié)晶純化，酸處理或水解轉(zhuǎn)化為(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的簡便方法。
背景技術(shù)：
2-(3-苯甲?；交?丙酸是一種非甾體消炎藥，其作用機(jī)理是抑制環(huán)氧化酶系統(tǒng)，能夠消炎鎮(zhèn)痛，用于治療風(fēng)濕類疾病，目前市場上銷售和臨床應(yīng)用的是其消旋體。
消旋體含有2-(3-苯甲?；交?丙酸的一對(duì)對(duì)映體，但其藥理活性是不相同的，Brune，K.等(Brune，K.，et al，Experientia，1991，47，257)發(fā)現(xiàn)2-(3-苯甲?；交?丙酸的消炎活性主要來自其(S)-對(duì)映體，而(R)-對(duì)映體則缺乏顯著的環(huán)氧合酶抑制活性。因此，與消旋體相比較，(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸可用較少的量就可以達(dá)到相同的治療效果，所以有必要用一種簡單的方法獲得光學(xué)純的(S)-對(duì)映體。
用化學(xué)拆分法制備光學(xué)純的(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的方法在下述文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道Sepracor等用(1R，2S)-順-1-氨基二氫化茚-2-醇作為拆分劑制得(S)-對(duì)映體，其光學(xué)純度為97.2％(U.S.Pat.No.5,677,469)；Sumitomo化學(xué)有限公司用(S)-(-)-N-(對(duì)羥基苯基)-1-苯乙胺作為拆分劑制得(S)-對(duì)映體，其光學(xué)純度為58.2％，收率為43.1％(U.S.Pat.No.5,510,519)；Nagase & Company有限公司用(S)-3-甲基-2-苯丁胺作為拆分劑制得(S)-對(duì)映體，其光學(xué)純度為99+％，收率為55-75％(基于(S)-對(duì)映體)(European Patent No.703212)；PCT公開申請?zhí)朩O 94/06747和92/18455(Ethyl Corp.)以及WO 92/18455分別公開了一種用(-)-辛可尼丁作為拆分劑制得(S)-對(duì)映體，其光學(xué)純度為97％，收率為31％和α-甲基芐胺和脫氫松香胺作為拆分劑制得(S)-對(duì)映體；此外，日本專利(JP02289536)報(bào)道了用光學(xué)純的α-乙基芐胺作為拆分劑制得(S)-對(duì)映體，其光學(xué)純度為99％，收率為44％(基于(S)-對(duì)映體)；Kim，J.W.等曾用(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇作為拆分劑制得(S)-對(duì)映體(Kim，J.W.，et al，Arch.Pharmacal Res.，1987，10，25)；Syntex公司用N-甲基-D-葡萄糖胺(U.S.Pat.No.4,246,164)和其它的N-烷基-D-葡萄糖胺作為拆分劑制備光學(xué)純的萘普生(U.S.Pat.No.4,246,193和4,515,811)；該公司還用N-甲基-D-葡萄糖胺和N-辛基-D-葡萄糖胺拆分布洛芬，(S)-布洛芬的產(chǎn)率分別為73.2％和74％(基于(S)-對(duì)映體)，其ee值分別為99％和99.9％(U.S.Pat.No.5,621,140)；林國強(qiáng)等人用N-辛基-D-葡萄糖胺拆分氟布洛芬，(S)-氟布洛芬的產(chǎn)率為66.8％(基于(S)-對(duì)映體)，其ee值為99％(CN01113303.1)。
至今，從2-(3-苯甲?；交?丙酸的消旋體制備光學(xué)純的(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的方法仍是各國研究的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種從2-(3-苯甲?；交?丙酸的消旋體制備光學(xué)純的(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的方法。系用(-)-1-脫氧-1-C1-15的烴基胺基-D-葡萄糖醇作為拆分劑，所述的C1-15的烴基包括C1-15的烷基、C3-8的環(huán)烷基、苯基、C1-4的烷基取代苯基等。使2-(3-苯甲?；交?丙酸的消旋體和拆分劑生成非對(duì)映的鹽，該鹽可分離純化，用無機(jī)酸或其水溶液將獲得的純的非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸。
本發(fā)明的方法是在有機(jī)溶劑中，2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋體和拆分劑在10～250℃反應(yīng)0.1～10小時(shí)，推薦反應(yīng)溫度為加熱回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為0.25～0.5小時(shí)。所述的2-(3-苯甲?；交?丙酸和拆分劑的摩爾比為1∶0.2～2，推薦摩爾比為1∶0.5-1。
反應(yīng)畢，在5～25℃靜置結(jié)晶，推薦溫度為5～10℃，若不結(jié)晶，可加入少量晶種，過濾，即可獲得(S)-對(duì)映體的光學(xué)純的非對(duì)映的鹽。所述的拆分劑是(-)-1-脫氧-1-C1-15的烴基胺基-D-葡萄糖醇，所述的C1-15的烴基包括C1-15的烷基、C3-8的環(huán)烷基、苯基、C1-4的烷基取代苯基等，上述的(-)-1-脫氧-1-C1-15的烴基胺基-D-葡萄糖醇推薦為(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇。所述的有機(jī)溶劑為C1-10的醇及其水溶液，可單獨(dú)使用，也可組合或混合使用，推薦為異丙醇。
非對(duì)映的鹽的光學(xué)純度若達(dá)不到要求，可在有機(jī)溶劑中進(jìn)行多次重結(jié)晶至達(dá)到要求為止，所述的有機(jī)溶劑為C1-10的醇及其水溶液，可單獨(dú)使用，也可組合或混合使用，推薦為異丙醇。
非對(duì)映的鹽用無機(jī)酸或其水溶液酸化，調(diào)pH≤6，推薦pH為0.5～3，游離出(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸，過濾或用非水溶性有機(jī)溶劑萃取，即可獲得光學(xué)純的(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸。所用無機(jī)酸可以是硫酸、鹽酸、磷酸等，濃度1～10N，推薦酸化溶液為1-2N硫酸水溶液，所用萃取溶劑可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推薦溶劑為乙酸乙酯。
拆分反應(yīng)后的溶液或/和重結(jié)晶的母液中含有大量的(R)-(-)-和殘留的少量的(S)-(+)-的酸和鹽，可以通過消旋化進(jìn)行再利用。即除溶劑，如將母液濃縮、減壓蒸干溶劑，所得固體在常壓或加壓條件下，在堿或其水溶液中反應(yīng)1～15小時(shí)，反應(yīng)溫度80～250℃，所用堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀等，濃度為1～10N，推薦用2～4N氫氧化鈉水溶液在回流溫度常壓條件下反應(yīng)6～8小時(shí)。反應(yīng)畢，反應(yīng)液用無機(jī)酸調(diào)至酸性，過濾或用非水溶性有機(jī)溶劑萃取，即可獲得消旋化的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸，其組成與起始原料相同，可再利用制備(S)-對(duì)映體。所用無機(jī)酸可以是鹽酸、硫酸、磷酸等，推薦為濃鹽酸；所用萃取溶劑可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推薦為乙酸乙酯。
處理鹽所剩的無機(jī)酸水溶液用堿調(diào)至pH≥8，拆分劑即游離沉淀出來，所用的堿可以是碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、濃氨水、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液等，推薦用濃氨水。
采用本發(fā)明的方法不僅方法簡便、產(chǎn)率高、成本低，而且拆分完全，產(chǎn)物光學(xué)純度高，反應(yīng)后的2-(3-苯甲?；交?丙酸和拆分劑可以回收，并再用于制備光學(xué)純的對(duì)映體，本發(fā)明的方法適于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例中
具體實(shí)施例方式
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例中的ee值均為高壓液相色譜(HPLC)法測得。
實(shí)施例1(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的制備取2-(3-苯甲?；交?丙酸的消旋體100g(394mmol)和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇57.6g(197mmol)，放入反應(yīng)瓶中，加入異丙醇750ml，油浴加熱回流15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加入少量(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的鹽作為晶種，5～10℃靜置10小時(shí)以上結(jié)晶，過濾，得白色固體91.7g(168mmol)([α]D20＝-14.8°(c＝1，MeOH))，收率85.2％。
上述白色固體在5～10℃經(jīng)過兩次重結(jié)晶，鹽/異丙醇為1g/7ml，得白色固體74g(135mmol)([α]D20＝-16.4°(c＝1，MeOH))，收率68.8％。
取第三次結(jié)晶所得固體74g(135mmol)，放入圓底燒瓶中，加入740ml 2N硫酸水溶液和500ml乙酸乙酯，攪拌使固體溶解，進(jìn)行液-液交換，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸33.2g(131mmol)([α]D20＝+55.2°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.99，收率為66.4％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
液-液交換后的硫酸水溶液加濃氨水調(diào)pH值至8，有固體析出，過濾，得(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇38.8g(132mmol)([α]D20＝-15.1°(c＝1，MeOH))，收率98.0％(基于鹽)。
實(shí)施例2消旋化合并實(shí)施例1反應(yīng)和重結(jié)晶所得濾液，減壓濃縮，得淡黃色固體83g，放入反應(yīng)瓶中，加入400ml 4N氫氧化鈉溶液，油浴加熱回流6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入140ml濃鹽酸和300ml乙酸乙酯，攪拌使固體溶解，進(jìn)行液液交換，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得消旋體62.7g([α]D20＝0°(c＝1，CHCl3))，收率95.6％。
實(shí)施例3(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的制備取2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋體100g(394mmol)和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇57.6g(197mmol)，放入反應(yīng)瓶中，加入無水乙醇540ml，油浴加熱回流15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加入少量晶種，室溫靜置10小時(shí)以上結(jié)晶，過濾，得白色固體49.1g(89.8mmol)([α]D20＝-15.3°(c＝1，MeOH))，收率45.6％。
所得白色固體49.1g(89.8mmol)放入圓底燒瓶中，加入500ml 2N硫酸水溶液，攪拌2小時(shí)，過濾，固體用少量水洗，干燥，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸21.6g(85.0mmol)([α]D20＝+51.2°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.93，收率為43.2％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
過濾后的硫酸水溶液加濃氨水調(diào)pH值至8，有固體析出，過濾，得(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇25.7g(87.7mmol)([α]D20＝-15.1°(c＝1，MeOH))，收率97.7％(基于鹽)。
實(shí)施例4(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)溶劑為異丙醇。反應(yīng)液為消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為200mmol/100mmol/380ml，重結(jié)晶溶劑為無水乙醇，鹽/無水乙醇為1g/5ml，經(jīng)過兩次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的鹽60.9mmol([α]D20＝-16.2°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸59.2mmol([α]D20＝+54.9°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.99，收率為59.2％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
實(shí)施例5(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為無水甲醇。反應(yīng)液為消旋的2-(3-苯甲?；交?丙酸/(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/無水甲醇為200mmol/200mmol/270ml，重結(jié)晶為鹽/無水甲醇為1g/5ml，經(jīng)過兩次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的鹽39.2mmol([α]D20＝-16.3°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸37.4mmol([α]D20＝+55.1°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.99，收率為37.4％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
實(shí)施例6(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)中拆分劑為(-)-1-脫氧-1-乙胺基-D-葡萄糖醇，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為異丙醇。反應(yīng)液為消旋的2-(3-苯甲?；交?丙酸/(-)-1-脫氧-1-乙胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為200mmol/100mmol/320ml，重結(jié)晶為鹽/異丙醇為1g/7ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸和(-)-1-脫氧-1-乙胺基-D-葡萄糖醇的鹽23.9mmol([α]D20＝-16.8°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸22.6mmol([α]D20＝+53.9°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.98，收率為22.6％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
實(shí)施例7(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)中拆分劑為(-)-1-脫氧-1-異丁胺基-D-葡萄糖醇，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為異丙醇。反應(yīng)液為消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脫氧-1-異丁胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為200mmol/100mmol/340ml，重結(jié)晶為鹽/異丙醇為1g/7ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸和(-)-1-脫氧-1-異丁胺基-D-葡萄糖醇的鹽33.5mmol([α]D20＝-16.9°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸31.9mmol([α]D20＝+55.2°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.99，收率為31.9％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
實(shí)施例8(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)中拆分劑為(-)-1-脫氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為異丙醇。反應(yīng)液為消旋的2-(3-苯甲?；交?丙酸/(-)-1-脫氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為200mmol/100mmol/360ml，重結(jié)晶為鹽/異丙醇為1g/7ml，經(jīng)過兩次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸和(-)-1-脫氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇的鹽51.9mmol([α]D20＝-16.6°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸49.8mmol([α]D20＝+54.8°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.99，收率為49.8％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
實(shí)施例9(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)中拆分劑為(-)-1-脫氧-1-正十二胺基-D-葡萄糖醇，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為異丙醇。反應(yīng)液為消旋的2-(3-苯甲?；交?丙酸/(-)-1-脫氧-1-正十二胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為200mmol/100mmol/420ml，重結(jié)晶為鹽/異丙醇為1g/7ml，經(jīng)過兩次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸和(-)-1-脫氧-1-正十二胺基-D-葡萄糖醇的鹽47.1mmol([α]D20＝-15.7°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸45.6mmol([α]D20＝+54.0°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.98，收率為45.6％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
實(shí)施例10(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)中拆分劑為(-)-1-脫氧-1-環(huán)己胺基-D-葡萄糖醇，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為異丙醇。反應(yīng)液為消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脫氧-1-環(huán)己胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為200mmol/100mmol/360ml，重結(jié)晶為鹽/異丙醇為lg/7ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸和(-)-1-脫氧-1-環(huán)己胺基-D-葡萄糖醇的鹽43.1mmol([α]D20＝-16.7°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸41.3mmol([α]D20＝+55.0°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.99，收率為41.3％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
實(shí)施例11(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)中拆分劑為(-)-1-脫氧-1-苯胺基-D-葡萄糖醇，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為異丙醇。反應(yīng)液為消旋的2-(3-苯甲?；交?丙酸/(-)-1-脫氧-1-苯胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為200mmol/100mmol/360ml，重結(jié)晶為鹽/異丙醇為1g/7ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸和(-)-1-脫氧-1-苯胺基-D-葡萄糖醇的鹽36.6mmol([α]D20＝-14.0°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸35.2mmol([α]D20＝+51.2°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.93，收率為35.2％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
實(shí)施例12(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)中拆分劑為(-)-1-脫氧-1-芐胺基-D-葡萄糖醇，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為異丙醇。反應(yīng)液為消旋的2-(3-苯甲?；交?丙酸/(-)-1-脫氧-1-芐胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為200mmol/100mmol/370ml，重結(jié)晶為鹽/異丙醇為1g/7ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸和(-)-1-脫氧-1-芐胺基-D-葡萄糖醇的鹽35.5mmol([α]D20＝-14.5°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸33.8mmol([α]D20＝+52.4°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.95，收率為33.8％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
實(shí)施例13(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)中拆分劑為(-)-1-脫氧-1-苯丙胺基-D-葡萄糖醇，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為異丙醇。反應(yīng)液為消旋的2-(3-苯甲?；交?丙酸/(-)-1-脫氧-1-苯丙胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為200mmol/100mmol/390ml，重結(jié)晶為鹽/異丙醇為1g/7ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸和(-)-1-脫氧-1-苯丙胺基-D-葡萄糖醇的鹽36.1mmol([α]D20＝-14.4°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸34.2mmol([α]D20＝+49.6°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.90，收率為34.2％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
實(shí)施例14(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)中拆分劑為(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為95％乙醇。反應(yīng)液為消旋的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸/(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/95％乙醇為200mmol/100mmol/270ml，重結(jié)晶為鹽/95％乙醇為1g/5ml，經(jīng)過兩次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的鹽51.5mmol([α]D20＝-16.3°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸49.6mmol([α]D20＝+54.9°(c＝1，CHCl3))，，ee值為0.99，收率為49.6％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
實(shí)施例15(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)中拆分劑為(-)-1-脫氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為正己醇。反應(yīng)液為消旋的2-(3-苯甲?；交?丙酸/(-)-1-脫氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇/正己醇為200mmol/100mmol/470ml，重結(jié)晶為鹽/正己醇為1g/9ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸和(-)-1-脫氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇的鹽46.3mmol([α]D20＝-16.7°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸44.6mmol([α]D20＝+54.9°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.99，收率為44.6％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
實(shí)施例16(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)中拆分劑為(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇，反應(yīng)和重結(jié)晶溶劑為正辛醇。反應(yīng)液為消旋的2-(3-苯甲?；交?丙酸/(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/正辛醇為200mmol/100mmol/550ml，重結(jié)晶為鹽/正辛醇為1g/10ml，經(jīng)過三次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的鹽40.7mmol([α]D20＝-16.2°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸39.2mmol([α]D20＝+55.2°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.99，收率為39.2％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
實(shí)施例17(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的制備按實(shí)施例1方法，反應(yīng)底物和溶劑均為回收所得。反應(yīng)液為消旋的(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸/(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/異丙醇為200mmol/100mmol/380ml，重結(jié)晶為鹽/異丙醇為1g/7ml，經(jīng)過兩次重結(jié)晶，得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸和(-)-1-脫氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的鹽65.6mmol([α]D20＝-16.4°(c＝1，MeOH))。鹽酸化處理，制得(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸63.8mmol([α]D20＝+54.8°(c＝1，CHCl3))，ee值為0.99，收率為63.8％(基于(S)-對(duì)映體)，化學(xué)純度大于98％。
權(quán)利要求
1.一種從2-(3-苯甲?；交?丙酸的消旋體制備光學(xué)純的(S)-(+)-2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的方法，其特征是通過下述反應(yīng)制得(1)、2-(3-苯甲?；交?丙酸的消旋體和(-)-1-脫氧-1-C1-15的烴基胺基-D-葡萄糖醇在有機(jī)溶劑存在下，10～250℃反應(yīng)0.1～10小時(shí)，制得光學(xué)純的非對(duì)映的鹽，所述的C1-15的烴基包括C1-15的烷基、C3-8的環(huán)烷基、苯基或C1-4的烷基取代苯基，所述2-(3-苯甲?；交?丙酸的消旋體和(-)-1-脫氧-1-C1-15的烴基胺基-D-葡萄糖醇的摩爾比為1∶0.2～2；(2)、非對(duì)映的鹽用無機(jī)酸或其水溶液酸化，過濾或用非水溶性有機(jī)溶劑萃取，制得光學(xué)純的(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸，所述的無機(jī)酸是鹽酸、硫酸、磷酸。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是1(1)中所述的光學(xué)純的非對(duì)映的鹽經(jīng)過重結(jié)晶。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是反應(yīng)溫度是回流溫度。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是將權(quán)利要求1(2)所述的處理后的無機(jī)酸水溶液，用堿調(diào)至pH7.5～14，光學(xué)純的胺即沉淀出來，所述的堿是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、濃氨水、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑為C1-10的醇及其水溶液，可單獨(dú)使用，也可組合或混合使用。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是所述的非水溶性有機(jī)溶劑是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是采用回收所得的2-(3-苯甲酰基苯基)丙酸的消旋體、(-)-1-脫氧-1-C1-15的烴基胺基-D-葡萄糖醇或有機(jī)溶劑。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是將反應(yīng)后的母液或/和重結(jié)晶后的母液，經(jīng)除溶劑后所得固體(R)-(-)-和殘留的少量的(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的酸和鹽在常壓或加壓條件下，(R)-(-)-和殘留的少量的(S)-(+)-2-(3-苯甲?；交?丙酸的酸和鹽與堿的摩爾比為1∶1～100，在堿或其水溶液中反應(yīng)1～15小時(shí)，反應(yīng)溫度80～250℃，反應(yīng)畢，反應(yīng)液用無機(jī)酸或其水溶液酸化，過濾或用非水溶性有機(jī)溶劑萃取，回收得消旋化的2-(3-苯甲?；交?丙酸，所述堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀，其水溶液濃度是1～10N，所述的無機(jī)酸是鹽酸、硫酸或磷酸。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征是所述的氫氧化鈉水溶液為2～4N，反應(yīng)溫度為回流溫度，在常壓條件下反應(yīng)6～8小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明是一種從2－(3－苯甲?；交?丙酸的消旋體經(jīng)化學(xué)拆分方法制備(S)－(+)－2－(3－苯甲?；交?丙酸的方法,即使2－(3－苯甲?；交?丙酸消旋體和(－)－1－脫氧－1－C
文檔編號(hào)C07C51/42GK1349970SQ0113210
公開日2002年5月22日 申請日期2001年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月2日
發(fā)明者林國強(qiáng), 駱宏豐, 夏立鈞 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所