一種1,4-二氫吡啶化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種1，4-二氫吡啶化合物及其制備方法，特別是指一種用固體酸催 化的通過非均相催化制備1，4-二氫吡啶化合物，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。 技術(shù)背景：
[0002] 1，4-二氫吡啶化合物（DHPs)屬于六元含氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于許多天然產(chǎn) 物中，具有很多重要的藥理活性，如作為商業(yè)可用鈣通道阻滯劑，鈣拮抗劑等可以明顯改進(jìn) 生物組織利用度、選擇性以及穩(wěn)定性等。隨著Bay K 8644被發(fā)現(xiàn)，許多1，4-二氫吡啶衍生 的鈣激動(dòng)劑被陸續(xù)引入并作為治療心力衰竭特效藥。另外，部分1，4-二氫吡啶衍生的鈣離 子拮抗藥還具有保護(hù)神經(jīng)、增強(qiáng)認(rèn)知和對(duì)缺乏神經(jīng)元等癥狀的特異性鈣離子拮抗作用。因 此，開展對(duì)具有二氫吡啶骨架化合物的合成研究，實(shí)現(xiàn)多取代二氫吡啶化合物的合成，對(duì)于 發(fā)展有機(jī)合成方法學(xué)和藥物化學(xué)無疑具有重要意義。
[0003] 近年來，通過構(gòu)建二氫吡啶骨架來合成多取代1，4_二氫吡啶衍生物得到了 長足的發(fā)展，許多有效的合成方法被報(bào)道，主要有以下兩種方案：1.利用乙酰乙酸甲 酯及其類似物與醛和醋酸銨反應(yīng)合成1，4-二氫吡啶衍生物是目前研究最為深入的 方法，已有大量的文獻(xiàn)報(bào)道（Koukabi，N. ;Kolvari，E. ;Zolfigol，M.A. ;Khazaei，A.; Shaghasemi, B. S. ；Fasahati, B. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 2001-2008 ；Koukabi, N.； Kolvari, E. ；Khazaei, A. ；Zolf igol, M. A. ；Shaghasemi, B. S. ；Khavasi H. R. Chem. Commun.，2011，47, 9230-9232)。2.利用乙酰乙酸甲酯及其類似物與3-氨基巴 豆酸甲酯和醛反應(yīng)合成1，4-二氫吡啶衍生物（Filipaii-Litvid，M. ; Litvid，M.; Cepanec, I. ； Vinkovic, V. Molecules2007, 12, 2546-2558 ；Zhang, Y. ff. ；Shen, Z. X. ;Pan, B. ;Chan, M. H. Synth. Commu. , 1995, 25 (6), 857-62)，也有較多文獻(xiàn)報(bào)道。近 年來，僅有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道了利用3-氨基巴豆酸甲酯與醛兩組分反應(yīng)制備1，4-二氫 P比啶衍生物（Mirza_Aghayan，M. ;Langrodi，M.K. ;Rahimifard，M. ;Boukherroub，R· Appl. Organometal. Chem. 2009, 23, 267 - 271 ；Filipan-Litvic ' , M. ；Litvic ' , M.； Vinkovic^ , V. Tetrahedron, 2008, 64, 5649 - 5656)，但是由于要用到鵬甲燒等毒性較大物 質(zhì)及金屬鉑等貴金屬，大大限制了其應(yīng)用范圍。另外，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的實(shí)驗(yàn)方法往往存在以 下問題：多組分反應(yīng)副產(chǎn)物較多，總體收率偏低；涉及較為劇烈的實(shí)驗(yàn)條件，不利于工業(yè)化 生產(chǎn)；催化劑價(jià)格昂貴，且很多催化劑不能回收利用。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0004] 本發(fā)明第一方面目的是提供一種1，4-二氫吡啶化合物，其結(jié)構(gòu)式如式1所示：
[0005]
[0006] 式 1 中：
[0007] R1S芳基或烷基；
[0008] R2為烷基。
[0009] 本發(fā)明的第二方面目的是提供一種1，4-二氫吡啶衍生物的制備方法，其特征在 于，包括以下步驟：以醛和3-氨基巴豆酸甲酯及其衍生物為原料，高分子固體酸作為催化 劑，在水中60°C進(jìn)行反應(yīng)制備1，4-二氫吡啶化合物，
[0010] 本發(fā)明涉及的反應(yīng)式如下：
[0011]
[0012] 進(jìn)一步的設(shè)置在于：
[0013] 所述的反應(yīng)原料，當(dāng)選擇醛和3-氨基巴豆酸甲酯及其衍生物摩爾比為2. 5:1時(shí)， 具有最佳收率；
[0014] 所述的反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)時(shí)間為6-10小時(shí)，具有最佳反應(yīng)效果，溫度過低時(shí) 轉(zhuǎn)化率偏低，溫度過高則有較多副產(chǎn)物生成，因此，綜合控制反應(yīng)溫度和時(shí)間，可以有效提 高產(chǎn)物收率。
[0015] 本發(fā)明以固體酸為催化劑，其它催化劑如鹽酸、硫酸、冰醋酸等反應(yīng)效果均較差， 并且催化劑不能回收利用，尤其固體酸催化劑用量為IOmg時(shí)，催化效果最好。
[0016] 本發(fā)明優(yōu)選以水為溶劑，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選擇其它溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃或 二氯甲烷等，不但反應(yīng)效果不佳，而且對(duì)環(huán)境污染較大。以水為溶劑，反應(yīng)收率較好，而且水 是綠色環(huán)保溶劑，不會(huì)給環(huán)境帶來副作用。
[0017] 本發(fā)明優(yōu)先選擇在水中加熱到60°C進(jìn)行反應(yīng)，在水中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，懸浮的固體酸 催化劑非均相催化該反應(yīng)，并且實(shí)驗(yàn)效果相對(duì)較好，催化劑可以循環(huán)利用避免了能源浪費(fèi) 等問題。本反應(yīng)后續(xù)操作簡(jiǎn)單，僅通過簡(jiǎn)單過濾、萃取和柱色譜等實(shí)驗(yàn)手段即可得到較純目 標(biāo)化合物，具有很強(qiáng)的可操作性。
[0018] 本發(fā)明以高分子固體酸為催化劑，通過簡(jiǎn)單的后處理可以實(shí)現(xiàn)催化劑回收利用。 我們以實(shí)施例1底物為模板底物，對(duì)催化劑可循環(huán)利用性進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，通過對(duì) 回收固體酸簡(jiǎn)單處理便可實(shí)現(xiàn)催化劑循環(huán)利用，經(jīng)過4次循環(huán)利用后1，4-二氫吡啶化合物 收率仍可以達(dá)到81%。
[0019] 綜上，本發(fā)明以3-氨基巴豆酸甲酯類化合物和醛化合物為原料，通過固體酸催 化，合成1，4-二氫吡啶化合物。本發(fā)明原料廉價(jià)易得，催化劑可以回收利用，通過溶劑、反 應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間控制，使產(chǎn)物收率有較大提高，本方法無需金屬催化劑，后處理簡(jiǎn)單，反應(yīng) 條件溫和易控，具有很好實(shí)用性和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
[0020] 更進(jìn)一步的：本發(fā)明的一種1，4-二氫吡啶衍生物的制備方法，其特征在于，包括 以下步驟：
[0021] (1)固體酸催化劑的制備與性質(zhì)
[0022] 分別稱取糠醛10g，羥乙基磺酸5g，放入盛有SOmL去離子水的反應(yīng)釜中，密封置于 140°C的條件下反應(yīng)3- 5小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，過濾，分別用水和甲醇沖洗，隨后將所得固 體置于KKTC的烘箱中加熱3- 5小時(shí)，即可得到所需的固體酸催化劑。
[0023] 固體酸催化劑的酸性較強(qiáng)，通過酸堿滴定測(cè)得其酸性約為2. 4mmol/g，通過氨氣吸 脫附（NH3-TPD)實(shí)驗(yàn)表明，此固體酸催化劑在400-600°C時(shí)對(duì)氨氣具有很好的吸附作用。
[0024] (2)固體酸催化1，4-二氫吡啶衍生物的合成
[0025] 分別將0. 75mmol 3-氨基巴豆酸甲酯類化合物、0. 3mmol醛和IOmg固體酸放于 3ml水中，加熱到60°C，反應(yīng)6-10小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，過 濾出固體物質(zhì)，乙酸乙酯提取后通過柱層析提純即得相應(yīng)產(chǎn)物。
[0026] (3)固體酸催化劑的回收利用
[0027] 將固體酸催化劑從反應(yīng)體系中過濾出來，分別用去離子水和甲醇清洗，隨后將固 體酸置于120°C烘箱中，加熱4-6小時(shí)，即可得到與原來活性相近的固體酸催化劑。
【附圖說明】：
[0028] 圖1為本發(fā)明中對(duì)甲基苯甲醛衍生的1，4-二氫吡啶化合物的1H NMR，400M譜圖。
【具體實(shí)施方式】：
[0029] 以下實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容：
[0030] 實(shí)施例1 :
[0031] 依次稱取0. 75mmol 3-氨基巴豆酸甲酯、0. 3mmol苯甲醛和IOmg固體酸分別加入 盛有3mL水的反應(yīng)管中，在油浴中加熱到60°C，TLC跟蹤實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，反應(yīng)約6小時(shí)，待反應(yīng) 完成后冷卻至室溫，濾出固體物質(zhì)，乙酸乙酯提取，濃縮并通過柱層色譜分離提純（乙酸乙 酯：石油醚=1:10-1:4)進(jìn)行柱層析分離，得白色固體物質(zhì)，產(chǎn)率為86%。
[0032] 產(chǎn)物確認(rèn)：
[0033]
[0034] Mp: 198-200cC，1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 7. 11-7. 29 (m，5H，ArH)，5. 69 (br，s， 1H, NH), 5. 01 (s, 1H, CH), 3. 66 (s, 6H, OCH3), 2. 35 (s, 6H, CH3). IR(KBr) : v = 3344, 3253, 307 7, 2953, 1701, 1650, 1491cm
[0035] 實(shí)施例2 :
[0036] 依次稱取0. 75mmol 3-氨基巴豆酸甲酯、0. 3mmol對(duì)氯苯甲醛和IOmg固體酸分別 加入盛有3mL水的反應(yīng)管中，在油浴中加熱到60°C，TLC跟蹤實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，反應(yīng)約6小時(shí)，待反 應(yīng)完成后冷卻至室溫，濾出固體物質(zhì)，乙酸乙酯提取，濃縮并通過柱層色譜分離提純（乙酸 乙酯：石油醚=1:10-1:4)進(jìn)行柱層析分離，得到白色固體物質(zhì)，產(chǎn)率為81%。
[0037] 產(chǎn)物確認(rèn)：
[0038]
[0039] Mp : 196-198 °C ,1H NMR (400 MHz, CDCl3) ：δ =7.32(d,2H, J = 8. 0Hz, ArH), 7. 25 (d, 2H, J = 8.