專利名稱：制備4-取代-1，4-二氫吡啶的新方法
通式Ⅰb化合物非洛地平(Felodipine)是已知的血管舒張藥(Merck Index 11，3895，及其中所引文獻)。其他苯基-1，4-二氫吡啶化合物也已被公開，這些化合物在治療心臟病方面具有治療活性(例如參見美國專利4，220，649;4，705，797;4，769，374;4，806，544;4，874，773;及歐洲專利申請0，089，167;0，063，365和0，342，182)。
非洛地平及相關(guān)化合物的制備一般包括多步合成，其最后一步通常包括二氫吡啶環(huán)的形成。4-芳基二氫吡啶的形成已經(jīng)通過下面兩種方法而完成，即或者是芳香醛、乙酰乙酸酯和3-氨基巴豆酸酯在醇溶劑中的同時反應(yīng)(參見例如美國專利4，264，611);或者是芳香醛與乙酰乙酸酯反應(yīng)，然后將得到的亞芐基與3-氨基巴豆酸酯反應(yīng)的分步反應(yīng)(參見例如歐洲專利申請0，319，814)。無論反應(yīng)順序是一步還是兩步，所公開的環(huán)加成反應(yīng)總是受熱驅(qū)動而完成。對于在有機堿或有機堿的乙酸鹽存在下進行的熱環(huán)加成反應(yīng)也已有描述(例如見美國專利4，772，596和EP-0，370，974)。下面說明了這兩種方法。
EP-0，371，492公開了當(dāng)后一反應(yīng)(R″＝2-鹵乙基)在脫水劑如分子篩的存在下進行時，以較好的收率及較少的副產(chǎn)物得到所需的芳基二氫吡啶產(chǎn)物。
制備非洛地平的其他類似方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的(例如見西班牙專利申請ES-536，229;537，424和549，753)。
在所公開的大多數(shù)芳基二氫吡啶二酯的合成中，從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物需要萃取操作，該操作一般使用鹵化溶劑。而且由于在環(huán)加成反應(yīng)中一般使用低分子量醇為溶劑，所以對粗反應(yīng)產(chǎn)物的這種萃取操作需要先將溶劑蒸掉。
本發(fā)明的一個目的是提供一種制備4-取代-1，4-二氫吡啶的方法，與本領(lǐng)域已知的方法相比，該方法具有較短的熱反應(yīng)時間，因此具有較低重量百分比的不需要的雜質(zhì)。
已驚人地發(fā)現(xiàn)，在設(shè)計用來使雜質(zhì)的形成減小到最低限度的最佳反應(yīng)條件下，在取代的3-氨基巴豆酸酯與取代的亞芐基的環(huán)加成反應(yīng)中的閉環(huán)作用不受熱驅(qū)動而完成;在按透視法縮短的加熱時間之后，可以向反應(yīng)混合物中加入強酸來催化并促進完全環(huán)化，從而得到4-取代-1，4-二氫吡啶。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備非洛地平的改進方法，該方法比本領(lǐng)域已知的方法具有更高的收率。
本發(fā)明的再一個目的是提供制備非洛地平的方法，其中通過過濾反應(yīng)混合物分離出粗的非洛地平，因此省去了對更昂貴且耗時的萃取分離步驟的需要，這種分離步驟可能使用對環(huán)境有害的鹵化溶劑。
本發(fā)明提供了制備具有通式Ⅰ的化合物的新方法
其中Ar選自
Ra選自a)
，b)
，及c)CN;
R1和R2獨立地選自a)C1-C8烷基，b)C3-C8環(huán)烷基，c)C2-C5鏈烯基，d)C1-C4芳烷基，e)C2-C4芳鏈烯基，f)-C1-C5烷基NR8R9，g)-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，h)-C1-C4烷基ONO2，
s)
，及t)-(CH2)m-C3-C8-環(huán)烷基其中C1-C4芳烷基選自被苯基和萘基取代一至兩次的C1-C4烷基;
其中C2-C4芳鏈烯基選自被苯基和萘基取代一至兩次的C2-C4鏈烯基;
R3選自a)C1-C8烷基，b)C3-C8環(huán)烷基，c)(CH2)n-R12，及d)氫;
R4選自a)C1-C8烷基，b)C3-C8環(huán)烷基，c)(CH2)n-R12及d)氫;
R5、R6和R7獨立地選自a)氫，b)鹵素，c)NO2，
d)
，e)CF3，f)C1-C8烷基，g)C3-C8環(huán)烷基，h)乙炔基，i)-(CH2)n-R12，j)
k)-O-(CH2)n-NH-CH2-CH(OH)CH2-O(C6H5);
R8和R9獨立地選自a)C1-C8烷基，b)C3-C8環(huán)烷基，c)如上所定義的C1-C4芳烷基，及d)氫;
R10選自a)氫，b)C1-C8烷基，c)C3-C8環(huán)烷基，及d)C1-C4芳烷基;
R11選自a)氫，
b)C1-C4芳烷基，c)二氯苯基，d)C1-C8烷基，及e)C3-C8環(huán)烷基;
R12選自a)鹵素，b)NR8R9，c)NHC(O)-C1-C8-烷基;
d)SR8，e)SO2-吡啶基，f)OR8，及g)CO2R8;
R13選自a)(CH2)n-NHR14，b)-C(O)NH2，c)-(CH2)n-NHCH2C(O)NH2，及d)
R14選自a)氫，及
b)
R15選自a)-NR8R9，及b)-1-哌啶基;
X為O、S或NR8;
m為0至2;及n為0至3;
該方法包括下列步驟將通式Ⅱ亞芐基定(benzylidine)(其中Ar、R2和R3如上所定義)和通式Ⅲ化合物(其中Ra和R4如上所定義)的混合物與強酸在溶劑中在升溫下加熱一段時間，其中強酸是在加熱升溫之前或在加熱升溫之后加入的，從而生成通式Ⅰ化合物，
術(shù)語“C1-C8烷基”包括具有1至8個碳原子的直鏈和支鏈烷基。術(shù)語C1-C8烷基包括甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基，等等。
術(shù)語“C3-C8環(huán)烷基”包括具有3至8個碳原子的環(huán)烷基。術(shù)語C3-C8環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基，等等。
術(shù)語“C2-C5鏈烯基”包括具有2至5個碳原子并具有一個不飽和鍵的直鏈和支鏈碳基。該術(shù)語包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基，等等。
術(shù)語“溶劑”包括水可混溶性溶劑和水不可混溶性溶劑。優(yōu)選的溶劑是水可混溶性溶劑。
術(shù)語“水可混溶性溶劑”包括低分子量的醇，乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，四氫呋喃(THF)，二噁烷，甲氧基乙醇，四亞甲基砜，二甲氧基乙烷，等等。優(yōu)選的水可混溶性溶劑是低分子量的醇。
術(shù)語“水不可混溶性溶劑”包括苯、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、氯仿、二氯甲烷、2，2，4-三甲基戊烷、道氏熱載體，等等。
術(shù)語“低分子量醇”包括具有1至4個碳原子的羥基烷烴化合物，包括支鏈和直鏈和環(huán)狀的醇。該術(shù)語包括甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，環(huán)己醇，等等。
術(shù)語“鹵素”包括氯、氟、溴和碘。
術(shù)語“升溫”代表保持起始原料轉(zhuǎn)化的足夠高的但也避免起始原料、中間體及通式Ⅰ產(chǎn)物的分解的足夠低的溫度。該術(shù)語包括35℃至285℃之間的溫度。優(yōu)選的溫度是65℃至130℃。
術(shù)語“時間長度”代表消耗最大量的起始原料的足夠長的但僅使最小量的起始原料、中間體或產(chǎn)物分解的足夠短的時間。該術(shù)語包括5分鐘至10小時的時間。優(yōu)選的時間長度為30分鐘至2小時。
術(shù)語“強酸”包括酸水溶液、非水酸溶液及氣態(tài)酸。
術(shù)語“酸水溶液”包括無機酸水溶液，該溶液任意地含有低分子量醇共溶劑。
術(shù)語“非水酸溶液”包括在水可混溶性溶劑中的酸溶液，濃硫酸甲磺酸，三氟甲磺酸，硝酸，氯乙酸，二氯乙酸，三氯乙酸，氟乙酸，二氟乙酸，三氟乙酸，氯磺酸，amberlite磺酸樹脂，等等。該術(shù)語還包括路易斯酸如氯化鋁等的溶液，及路易斯酸與含水或質(zhì)子介質(zhì)的加成作用之水解產(chǎn)物。
術(shù)語“氣態(tài)酸”包括氯化氫氣體，溴化氫氣體，氟化氫氣體，等等。
術(shù)語“無機酸水溶液”包括氯化氫水溶液，溴化氫水溶液，碘化氫水溶液，磷酸水溶液，高氯酸水溶液，等等。優(yōu)選的無機酸水溶液是氯化氫水溶液。
當(dāng)然，如果作為本發(fā)明所公開的方法的起始原料或產(chǎn)物部分的官能團取代基與本發(fā)明的化學(xué)變化不相容(即在酸性溶液中個別羧酸酯可能特別不穩(wěn)定)，那么本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員就不會選擇含有這種基團的起始原料?；蛘?，可以在本發(fā)明方法中使用起始原料之前，通過本領(lǐng)域已知的方法選擇性地保護不相容基團;在分離出該方法的這種“被保護”產(chǎn)物之后，通過本領(lǐng)域已知的方法從取代物中除掉保護基。
任何取代基(如R8、R9、R12等等)在一特定化合物中可能出現(xiàn)一次以上，該取代基的定義與其分別出現(xiàn)無關(guān)。因此，在一給定化合物中，R3可能是-CH2R12，其中R12為OCH3，R4可能是-CH3R12，其中R12為氯。
本發(fā)明方法的一個具體方案是，在該方法中初始階段在沒有強酸存在下加熱反應(yīng)溶液，之后加入強酸。
本發(fā)明方法的一類這種具體方案是，在該方法中低分子量醇為乙醇或異丙醇。
一小類這種具體方案是在該方法中低分子量醇中的鹽酸水溶液是在乙醇中的6N HCl水溶液。
本發(fā)明的另一類這種具體方案是，在該方法中內(nèi)部反應(yīng)溫度為84℃。
本發(fā)明的另一具體方案是制備具有通式Ⅰa的化合物的方法
其中Ra選自a)
，b)
，及c)CN;
R1和R2獨立地選自a)C1-C8烷基，b)C3-C8環(huán)烷基，c)C2-C5鏈烯基，d)C1-C4芳烷基，e)C2-C4芳鏈烯基，f)-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，g)-C1-C4烷基-ONO2，h)
，及i)
R3選自a)CH3，b)CH2F，c)CN，及d)CH2-SO2-吡啶基;
R4選自a)CH3，b)(CH2)-NR8R9，及c)(CH2)n-OR12;
R5、R6和R7獨立地選自a)氫，b)鹵素，c)NO2，d)
，e)C1-C8-烷基，及f)-O-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)CH2O(C6H5);
R8和R9獨立地選自a)C1-C8烷基，b)C3-C8環(huán)烷基，c)C1-C4芳烷基，及d)氫;
R10選自a)氫，b)甲基，及c)C1-C4芳烷基;
R11選自a)氫，b)C1-C4芳烷基，及
c)二氯苯基;
R13選自a)-C(O)NH2，及b)(CH2)n-NHCH2C(O)NH2;
R14為氫;
m為0至2;及n為0至3;
該方法包括下列步驟將通式Ⅱa亞芐基定(其中R2、R3、R5、R6和R7如上所定義)和通式Ⅲ化合物(其中Ra和R4如上所定義)的混合物，在水可混溶性溶劑中在升溫下加熱5分鐘至10小時的一段時間;
然后用酸水溶液處理反應(yīng)混合物，得到通式Ⅰa化合物。
本發(fā)明的一類這種具體方案是制備具有通式Ⅰb的非洛地平的方法
該方法包括，將通式Ⅱb二氯亞芐基定和3-氨基巴豆酸乙酯的混合物在低分子量醇中在升溫下加熱30分鐘至6小時的一段時間;向反應(yīng)混合物中加入強酸，得到非洛地平，
本發(fā)明這類具體方案的一小類是，該方法還包括以下步驟將溶液冷卻以便發(fā)生結(jié)晶，過濾收集粗的非洛地平。
在本發(fā)明這類具體方案的一小類中，該方法中強酸為6N HCl水溶液和乙醇的1∶1 V/V混合物。
在本發(fā)明這類具體方案的另一小類中，該方法中強酸選自6N HCl水溶液和異丙醇的1∶1 V/V混合物;濃(37%)HCl水溶液或無水甲磺酸。
在本發(fā)明這類具體方案的另一小類中，該方法中進一步包括下面步驟，即在升溫下將含有強酸的反應(yīng)混合物再加熱一段時間。
在本發(fā)明這類具體方案的另一小類中，該方法中所使用的3-氨基巴豆酸乙酯摩爾過量于通式Ⅱb二氯亞芐基定，而且加到反應(yīng)混合物中的強酸的摩爾量近似等于所用的3-氨基巴豆酸乙酯的過量摩爾量。
下面的合成反應(yīng)式1說明了本發(fā)明方法中所使用的反應(yīng)順序。當(dāng)然，該反應(yīng)式是說明性的而非限定性的。取代基Ar、Ra、R2、R3和R4如本文上面所定義。
反應(yīng)式1
用于該合成反應(yīng)式中的起始化合物(化合物Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ)是本領(lǐng)域已知的，并且很容易在市場上買到或通過文獻中所描述的下列方法制備得到。例如，在下專利和出版物中描述了這些起始化合物的合成美國專利4，220，649;4，264，611;4，705，797;4，769，374;4，772，596;4，806，544;4，874，773;歐洲專利申請0，089，167，0，095，451，0，063，365，0，257，616，0，319，814，0，342，182，0，370，821，0，370，974，0，371，492，及S.M.Jain等人Indian J.Chem.，29B，95(1990)。
關(guān)于這些反應(yīng)式，在合適的催化劑如乙酸、哌啶、乙酸和哌啶的混合物等的存在下，適當(dāng)取代的苯甲醛Ⅵ如3-硝基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、2，3-二氯苯甲醛等與適當(dāng)取代的β-酮酸酯Ⅴ如乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸環(huán)丙基酯等反應(yīng)，得到亞芐基定Ⅱ。在合適的低分子量醇溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇等中并任意地在強酸存在下，亞芐基定Ⅱ與適當(dāng)取代的烯胺Ⅲ如3-氨基巴豆酸乙酯、3-氨基巴豆酸炔丙基酰胺等反應(yīng)，該混合物被加熱回流10分鐘至10小時。用于該反應(yīng)的化合物Ⅱ與化合物Ⅲ的摩爾比范圍為0.66至1.5。優(yōu)選在初始階段混合物被加熱時不存在強酸。優(yōu)選地，連續(xù)加熱直到極限的試劑被消耗(化合物Ⅱ和化合物Ⅲ無論哪一個都不是過量的)。如果強酸開始時未存在于反應(yīng)混合物中，則可以移開加熱源，將混合物稍微冷卻，緩慢加入強酸，如氯化氫水溶液，硫酸水溶液，無水甲磺酸等，強酸可以含有其他共溶劑，如水、乙醇、異丙醇、二甲氧基乙烷等或其混合物。然后，用合適的有機溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯等通過萃取處理回收反應(yīng)產(chǎn)物，或者可能的話產(chǎn)物的分離可通過冷卻并任意引晶粗反應(yīng)混合物，從而誘發(fā)中性化合物或其酸鹽(當(dāng)此物種形成時)的結(jié)晶，接著通過過濾收集產(chǎn)物來進行。
或者，如果開始時不存在強酸，可以在初始加熱階段之后加入上述強酸，并將反應(yīng)再加熱一段時間，如選自10分鐘至2小時的一段時間。然后將反應(yīng)混合物冷卻，按上述方法通過萃取處理或通過冷卻/引晶/過濾回收反應(yīng)產(chǎn)物。
下面反應(yīng)式2說明了用于合成非洛地平的本發(fā)明方法的反應(yīng)順序。當(dāng)然，該反應(yīng)式是說明性的而非限定性的。
反應(yīng)式2
反應(yīng)式2(續(xù))
在該合成反應(yīng)式中所使用的試劑是本領(lǐng)域已知的，并且都能容易地買到。
關(guān)于這些反應(yīng)式，在合適的催化劑如哌啶、乙酸、哌啶和乙酸的混合物等的存在下，2，3-二氯苯甲醛與乙酰乙酸甲酯反應(yīng)，經(jīng)水性處理后得到二氯亞芐基定Ⅱa。在合適的低分子量醇溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇等中，將亞芐基定Ⅱa和3-氨基巴豆酸乙酯的混合物加熱回流合適的一段時間，如30分鐘至20小時。溶劑中反應(yīng)物的濃度可以選自每毫升溶劑0.5毫摩爾二氯亞芐基定Ⅱa至每毫升溶劑5毫摩爾Ⅱa的范圍。優(yōu)選的濃度為每毫升溶劑1.0毫摩爾Ⅱa。然后將混合物稍微冷卻，向該混合物中滴加HCl水溶液和合適的低分子量溶劑，如6N HCl水溶液和乙醇等。然后將混合物進一步冷卻，從而由溶液結(jié)晶出產(chǎn)物，然后過濾收集產(chǎn)物，用合適的溶劑如冷乙醇水溶液等淋洗，真空干燥。粗產(chǎn)物可能含有少量通式Ⅰc、Ⅰd和Ⅰe化合物作為微量雜質(zhì)。接著可將這樣得到的粗產(chǎn)物Ⅰa用合適的溶劑如異丙醇/水混合物等重結(jié)晶。
或者，如果開始時不存在強酸，可以在初始加熱階段之后加入上述強酸。并可以將反應(yīng)再加熱一段時間，如選自10分鐘至2小時的一段時間。然后冷卻反應(yīng)混合物，按上述方法通過萃取處理或通過冷卻/引晶/過濾回收反應(yīng)產(chǎn)物。通過結(jié)晶和過濾直接分離的一種具體方法包括，在額外加熱階段之后，向反應(yīng)混合物中加入水或其他溶劑如甲基叔丁基醚等。
通過參考下面的實施例可以進一步定義本發(fā)明，這些實施例意在說明而非限制本發(fā)明。例如，應(yīng)該認識到，下列已知的血管舒張藥/鈣通道阻斷劑可以通過類似于實施例中所述的反應(yīng)進行制備amlopine，cronidipine，diperdipine，furaldipine，lacidipine，manidipine，mepirodipine，尼卡地平，硝苯啶，nilvadipine，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，sagandipine及taludipine。
在實施例中，所有溫度均為攝氏溫度。所公開的所有純度百分數(shù)均通過HPLC測定(反相C-18柱;MeOH/CH3CN/磷酸鹽(pH 3)洗脫;檢測器設(shè)置在254nm)，給出的收率以純非洛地平計。釜溫代表反應(yīng)溶液的實際溫度，是通過數(shù)字式溫度計就地測量的。
實施例1包括縮短的熱周期及隨后用12N HCl溶液進行酸催化作用而進行的非洛地平的制備在氬氣氛下將81g二氯亞芐基定Ⅱb(HPLC純度98.23%，291.34mmol)和46.67g3-氨基巴豆酸乙酯(GC純度99.2%，358.3mmol)在75ml乙醇(無水)中的混合物攪拌下加熱，使其快速回流并保持回流(釜溫84℃)1小時。移開加熱套，使攪拌的反應(yīng)混合物在空氣中冷卻至釜溫為75℃。將鹽酸的乙醇水溶液(22.5ml 12.1 N HCl+22.5ml水+45ml乙醇，混合并達到室溫)經(jīng)5分鐘加到此熱溶液中。使反應(yīng)混合物冷卻至41℃并開始結(jié)晶。然后將混合物冷卻至室溫;在冰浴中冷卻，之后冷凍經(jīng)過周末。冷過濾出固體，用-10℃至-15℃的300ml 1∶1 V/V的乙醇/水溶液分批洗滌固體。洗滌結(jié)束時濾液的pH約為6。在氮氣流下將固體空吸干燥，然后在40℃下高真空干燥過夜，得到94.3g產(chǎn)物(HPLC純度98.9%)，收率83.3%。HPLC測出含二乙酯雜質(zhì)0.33wt.%。
實施例2包括縮短的熱周期及隨后用1N HCl溶液進行酸催化作用而進行的非洛地平的制備在氬氣氛下將27g二氯亞芐基定Ⅱb(HPLC純度99.7%，98.6mmol)和15.7g3-氨基巴豆酸乙酯(121.3mmol)在25ml無水乙醇中的混合物攪拌下快速加熱至83℃(回流)，溶液保持回流1.5小時。移開加熱套，使溶液溫度降至75℃。在5分鐘內(nèi)向此熱溶液中滴加15ml 1N HCl水溶液和15ml乙醇的溶液。加酸結(jié)束時溫度為48℃。使該溶液繼續(xù)冷卻，在33℃開始結(jié)晶。使反應(yīng)混合物冷卻至25℃，然后在冰浴中冷卻45分鐘，之后冷凍經(jīng)過周末。冷過濾出固體，用1∶1 V/V乙醇/水(預(yù)冷卻到-20℃至-25℃)洗滌固體。洗滌結(jié)束時濾液的pH約為7。在氮氣流下將固體空吸干燥，然后在40℃下高真空干燥過夜，得到30.6g所需產(chǎn)物(HPLC純度80.3%)，收率64.8%。
實施例3包括縮短的熱周期并隨后用12.1 N HCl溶液進行酸催化作用接著再加熱反應(yīng)而進行的非洛地平的制備在氬氣氛下將二氯亞芐基定Ⅱb(27.0g，98.86mmol)和3-氨基巴豆酸乙酯(15.77g)在100ml無水乙醇中的溶液攪拌下經(jīng)23分鐘加熱至81℃。將反應(yīng)混合物保持在80-81℃1.5小時，然后向反應(yīng)混合物中快速加入2ml濃HCl水溶液(24.2mmol)。再將反應(yīng)混合物保持在80-81℃ 0.5小時。之后，經(jīng)10分鐘向反應(yīng)混合物加入50ml水，同時將溶液內(nèi)部溫度保持在70-75℃。反應(yīng)溶液被冷卻到66℃，用純非洛地平引晶。然后經(jīng)8小時使混合物線性冷卻到0℃。冷過濾出形成的固體，用-10℃的100ml 1∶1 EtOH/H2O洗滌固體。然后在45-50℃下真空干燥固體，得到33.3g非洛地平(收率87.65%，純度(面積)99.6%)。該固體含有0.13%(面積)的二乙基二氫吡啶Ⅰc。另外的1.14%收率的非洛地平存在于初始濾液中。
實施例4包括縮短的熱周期并隨后用甲磺酸進行酸催化作用接著再加熱反應(yīng)而進行的非洛地平的制備在氬氣氛下將二氯亞芐基定Ⅱb(27.0g，98.86mmol)和3-氨基巴豆酸乙酯(15.77g)的125ml無水乙醇溶液在攪拌下經(jīng)25分鐘加熱至81℃。將反應(yīng)混合物保持在80-81℃1.5小時，然后向反應(yīng)混合物中快速加入2.34g無水甲磺酸(24.2mmol)。再將反應(yīng)混合物保持在80-81℃1.0小時。之后，經(jīng)10分鐘向反應(yīng)混合物加入62.5ml水，同時保持溶液內(nèi)部溫度為70-75℃。將反應(yīng)溶液冷卻到66℃，并用純非洛地平引晶。然后經(jīng)8小時使混合物線性冷卻到0℃。冷過濾出形成的固體。用-10℃的100ml 1∶1 EtOH/H2O洗滌固體。然后在45-50℃下真空干燥固體，得到31.6g非洛地平(收率82.69%純度(面積)98.4%)。該固體含有0.28%(面積)的二乙基二氫吡啶Ⅰc和0.21%(面積)的二甲基二氫吡啶Ⅰd。另外的17%收率的非洛地平存在于初始濾液中。
實施例5包括縮短的熱周期沒有隨后的酸催化作用而進行的非洛地平的制備在氬氣氛下將27g二氯亞芐基定Ⅱb(純度99-100%，99mmol)和15.9g(122.7mmol)3-氨基巴豆酸乙酯在25ml無水乙醇中的溶液攪拌下快速加熱至87℃(回流)，溶液保持回流1.5小時。然后移開加熱套，使溶液溫度冷卻到室溫(30分鐘)。當(dāng)溶液溫度達到60℃時觀察到結(jié)晶。然后將混合物在冰浴中冷卻30分鐘。之后冷凍經(jīng)過周末。再將混合物在冰浴中冷卻，并滴加1∶1 V/V乙醇/水溶液(30ml)。然后在冰浴中將混合物攪拌1小時，過濾并用90ml乙醇/水(預(yù)冷過的)洗滌。在氮氣流下將固體空吸干燥，然后在40℃下高真空干燥過夜，得到27.5g所需產(chǎn)物Ⅰ(HPLC純度61.7%)，收率44.5%。
實施例6包括同時進行酸催化作用/熱環(huán)化作用而進行的非洛地平的制備將27g二氯亞芐基定Ⅱb(98.9mmol)和15.8g3-氨基巴豆酸乙酯(1.23當(dāng)量)的混合物懸浮在25ml乙醇中。在室溫下向攪拌的漿液中加入混有7.5ml水和15ml乙醇的7.5ml濃HCl溶液。經(jīng)10分鐘將混合物加熱至釜溫為84℃，并保持在此溫度2小時。然后將混合物冷卻到26℃，并用非洛地平引晶?；旌衔镌诒囟认聰嚢?.5小時，并在0℃至6℃下保持過夜。濾出反應(yīng)固體，用冰冷的50%V/V乙醇/水(-10至-15℃)洗滌，然后在室溫下空吸干燥。之后將固體高真空下干燥過夜，得到5.1g淡黃色-白色固體(A)。將過濾得到的母液用碳酸氫鈉中和，然后用二氯甲烷萃取。濃縮有機層，得到34g橙色油狀物(B)。
固體(A)的HPLC分析給出收率為0.0463%的非洛地平，其純度為0.345wt.%。固體(A)中分離物的大部分是二氯亞芐基定Ⅱb，其純度為99.12wt.%。未檢測到二甲基和二乙基二氫吡啶二酯雜質(zhì)，也未檢測到非洛地平吡啶類似物。
油狀物(B)的HPLC分析表明，該油狀物含有30.7wt.%的非洛地平(收率27.5%)。該油狀物還含有3.2wt.%的起始物二氯亞芐基定Ⅱb，5.99wt.%的二甲基二酯類似物Ⅱc及2.68wt.%二乙基二酯類似物Ⅱd。未檢測到芳族吡啶類似物。
實施例7包括熱環(huán)化作用至完成而進行的非洛地平的制備將27g二氯亞芐基定Ⅱb(98.6mmol)和15.7g(121.2mmol)3-氨基巴豆酸乙酯的混合物溶于25ml乙醇中。將反應(yīng)混合物快速加熱至87℃，并在84℃攪拌12.5小時。然后使反應(yīng)冷卻到室溫，并保持在該溫度經(jīng)過周末。然后將混合物冷卻到-15℃，滴加30ml 7∶5 V/V水/乙醇溶液。然后在-15℃下將混合物再攪拌30分鐘，之后濾出固體。用100ml 1∶1乙醇/水溶液(預(yù)冷卻到-10℃至-15℃)洗滌固體。在40℃下將固體高真空干燥直到恒重，得到33.3g所需產(chǎn)物Ⅰ(HPLC純度96.0%)。收率84.3%。通過HPLC檢測到的二乙基酯雜質(zhì)為1.83wt.%。
權(quán)利要求
1.制備通式Ⅰ化合物的方法
其中Ar選自
Ra選自
c)CN；R1和R2獨立地選自a)C1-C8烷基，b)C3-C8環(huán)烷基，c)C2-C5鏈烯基，d)C1-C4芳烷基，e)C2-C4芳鏈烯基，f)-C1-C5烷基NR8R9，g)-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，h)-C1-C4烷基ONO2，
t)-(CH2)m-C3-C8-環(huán)烷基其中C1-C4芳烷基選自被苯基和萘基取代一至兩次的C1-C4烷基；其中C2-C4芳鏈烯基選自被苯基和萘基取代一至兩次的C2-C4鏈烯基；R3選自a)C1-C8烷基，b)C3-C8環(huán)烷基，c)(CH2)n-R12，及d)氫；R4選自a)C1-C8烷基，b)C3-C8環(huán)烷基，c)(CH2)n-R12，及d)氫；R5、R6和R7獨立地選自a)氫，b)鹵素，c)NO2，d)
e)CF3，f)C1-C8烷基，g)C3-C8環(huán)烷基，h)乙炔基，i)-(CH2)n-R12，j)
k)-O-(CH2)n-NH-CH2-CH(OH)CH2-O(C6H5)；R8和R9獨立地選自a)C1-C8烷基，b)C3-C8環(huán)烷基，c)如上所定義的芳烷基，及d)氫；R10選自a)氫，b)C1-C8烷基，c)C3-C8環(huán)烷基，及d)C1-C4芳烷基；R11選自a)氫，b)C1-C4芳烷基，c)二氯苯基，d)C1-C8烷基，及e)C3-C8環(huán)烷基；R12選自a)鹵素，b)NR8R9，c)NHC(O)-C1-C8-烷基，d)SR8，e)SO2-吡啶基，f)OR8，及g)CO2R8；R13選自a)(CH2)n-NHR14，b)-C(O)NH2，c)-(CH2)n-NHCH2C(O)NH2，及d)
R14選自a)氫，及b)
R15選自a)-NR8R9，及b)-1-哌啶基；X為O、S或NR8；m為0至2；及n為0至3；該方法包括下列步驟a)將通式Ⅱ化合物(其中Ar、R2和R3如上所定義)和通式Ⅲ化合物(其中Ra和R4如上所定義)的混合物與強酸在溶劑中在升溫下加熱一段時間，其中強酸是在加熱升溫之前或在加熱升溫之后加入的，從而生成通式Ⅰ化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括下列步驟a)將通式Ⅱ化合物(其中Ar、R2和R3如上所定義)和通式Ⅲ化合物(其中Ra和R4如上所定義)的混合物在溶劑中在升溫下加熱5分鐘至10小時的一段時間，
b)然后向反應(yīng)混合物中加入強酸;得到通式Ⅰ化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中升溫是65℃至130℃，時間長度是在30分鐘至2小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，制備的是選自如下的化合物amlopine，cronidipine，diperdipine，非洛地平，furaldipine，lacidipine，manidipine，mepirodipine，尼卡地平，硝苯啶，nilvadipine，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，sagandipine及taludipine。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，該方法還包括下面的步驟c)在升溫下將混合物與存在的酸再加熱一段時間。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，制備的是通式Ⅰa化合物
其中Ra選自a)
b)
，及c)CN;R1和R2獨立地選自a)C1-C8烷基，b)C3-C8環(huán)烷基，c)C2-C5鏈烯基，d)C1-C4芳烷基，e)C2-C4芳鏈烯基，f)-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，g)-C1-C4-烷基-ONO2，h)
，及i)
R3選自a)CH3，b)CH2F，c)CN，及d)CH2-SO2-吡啶基;R4選自a)CH3，b)(CH2)-NR8R9，及c)(CH2)n-OR12，R5、R6和R7獨立地選自a)氫，b)鹵素，c)NO2，d)
，e)C1-C8-烷基，及f)-O-(CH2)n-NH-CH2CH(OH)CH2O(C6H5);R8和R9獨立地選自a)C1-C8烷基，b)C3-C8環(huán)烷基，c)C1-C4芳烷基，及d)氫;R10選自a)氫，b)甲基，及c)C1-C4芳烷基;R11選自a)氫，b)C1-C4芳烷基，及c)二氯苯基;R13選自a)-C(O)NH2，及b)(CH2)n-NHCH2C(O)NH2;R14為氫;m為0至2;及n為0至3;該方法包括下列步驟a)在溶劑中在升溫下將通式Ⅱa亞芐基定(其中R2、R3、R5、R6和R7如上所定義)和通式Ⅲ化合物(其中Ra和R4如上所定義)加熱5分鐘至10小時的一段時間，
b)然后向反應(yīng)混合物中加入強酸;得到通式Ⅰa化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，制備的是選自下面的化合物非洛地平，lacidipine，硝苯啶，nilvadipine，尼莫地平，尼索地平，尼群地平。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，制備的是稱為非洛地平的式Ⅰb化合物
包括下列步驟a)將式Ⅱb二氯亞芐基定和3-氨基巴豆酸乙酯的混合物在溶劑中在50℃至140℃的升溫下加熱30分鐘至6小時的一段時間，
b)然后向反應(yīng)混合物中加入強酸;得到非洛地平。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，該方法還包括下列步驟c)冷卻溶液使其結(jié)晶;及d)過濾收集粗非洛地平。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，該方法還包括下面的步驟c)將混合物與存在的酸在升溫下再加熱一段時間。
全文摘要
通過環(huán)加成反應(yīng)制備4-取代-1，4-二氫吡啶類化合物，其中在熱反應(yīng)之后，通過加入酸驅(qū)動環(huán)化作用至完成。血管舒張藥非洛地平的制備是通過3-氨基巴豆酸乙酯與適當(dāng)取代的二氯亞芐基定在一定反應(yīng)條件下的環(huán)加成反應(yīng)而制備的，從而使產(chǎn)物自反應(yīng)溶液結(jié)晶出來，并可以通過過濾而被直接分離。
文檔編號C07D211/90GK1070907SQ9211038
公開日1993年4月14日 申請日期1992年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月13日
發(fā)明者J·奧爾巴赫 申請人:麥克公司