為（功_4〇)的合成 (1) (4-甲基苯并噻唑-2-基）-1-(呋喃-2-基）亞胺（3〇)的合成： 如實(shí)施例一（1)方法和條件合成。區(qū)別在于加入2-呋喃甲醛（0.96 g，10 mmol)，反應(yīng) 時(shí)間為l〇h，收率35%，熔點(diǎn)82-84°C。
[0037] (2)如實(shí)施例一（2)的方法和條件制備。區(qū)別在于加入24 mg(0.1 mmol的2-呋 喃基-4-甲基苯并噻挫的亞胺，展開劑為Vjem : Visi8i= 2: 1，反應(yīng)6 h，得46 mg目標(biāo) 化合物，產(chǎn)率97%;對目標(biāo)化合物進(jìn)行光學(xué)純度測試，其結(jié)果見圖16,由圖16可知，ee值為 98%。（色譜條件：采用手性IA柱，室溫下，檢測波長為254 nm，流動(dòng)相為正己烷/異丙醇（體 積比為85%: 15%)，流速為1.0mL/min;測得目標(biāo)化合物的保留時(shí)間StmajOT= 19.00min， tminor = 22. 75 Η??π) 實(shí)施例十六、（功-G 二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(苯并呋 喃-2-基）甲基膦酸酯（化合物編號為U)_4p)的合成 (1) (4-甲基苯并噻唑-2-基）-1-(苯并呋喃-2-基）亞胺（3p)的合成： 如實(shí)施例一（1)方法和條件合成。區(qū)別在于加入2-苯并呋喃甲醛（1.46 g，10 mmol)， 反應(yīng)時(shí)間為l〇h，收率77%，熔點(diǎn)142-144°C。
[0038] (2)如實(shí)施例一（2)的方法和條件制備。區(qū)別在于加入29 mg(0.1 mmol的2-苯 并呋喃基-4-甲基苯并噻唑的亞胺，展開劑為Vigsis= 2: 1，反應(yīng)2 h，得51 mg 目標(biāo)化合物，產(chǎn)率97%;對目標(biāo)化合物進(jìn)行光學(xué)純度測試，其結(jié)果見圖17,由圖17可知，ee 值為92%。（色譜條件：采用手性IA柱，室溫下，檢測波長為254 nm，流動(dòng)相為正己烷/乙 醇（體積比為75%: 25%)，流速為1.0 mL/min;測得目標(biāo)化合物的保留時(shí)間為tm_= 6. 74 min, tminor = 10. 85 min)〇
[0039] 實(shí)施例十七、（功-G 二苯基-1-(4-甲基苯并[i/]噻唑-2-氨基）-1-(噻 吩-2-基）甲基膦酸酯（化合物編號為U)_4q)的合成 (1) (4-甲基苯并噻唑-2-基）-1-(噻吩-2-基）亞胺（3q)的合成： 如實(shí)施例一（1)方法和條件合成。區(qū)別在于加入2-噻吩甲醛（1. 12 g，10 mmol)，反應(yīng) 時(shí)間為l〇h，收率37%，黃色粘稠液體。
[0040] (2)如實(shí)施例一（2)的方法和條件制備。區(qū)別在于加入26 mg(0.1 mmol的2-噻 酷-4-甲基苯并噻挫的亞胺，展開劑為V乙酸乙Jg= 3: 1，反應(yīng)2 h，得47 mg目標(biāo)化合 物，產(chǎn)率95%;對目標(biāo)化合物進(jìn)行光學(xué)純度測試，其結(jié)果見圖18,由圖18可知，ee值為98%。 (色譜條件：采用手性IA柱，室溫下，檢測波長為254 nm，流動(dòng)相為正己烷/乙醇（體積比 為75%: 25%)，流速為1.0 mL/min;測得目標(biāo)化合物的保留時(shí)間為1_= 7. 54 min，tminOT=8·58 min)〇
[0041] 實(shí)施例十八、U)- G 二苯基-1-(4-甲基苯并[i/]噻唑-2-氨基）-1-(苯并 噻吩-2-基）甲基膦酸酯（化合物編號為化合物編號為U)-4r)的合成 (1) (4-甲基苯并噻唑-2-基）-1-(苯并噻吩-2-基）亞胺（3r)的合成： 如實(shí)施例一（1)方法和條件合成。區(qū)別在于加入2-苯并噻吩甲醛（1. 12 g，10 mmol)， 反應(yīng)時(shí)間為l〇h，收率32%，熔點(diǎn)162-164°C。。
[0042] (2)如實(shí)施例一⑵的方法和條件制備。區(qū)別在于加入31 mg(0.1 mmol的2-苯 并噻酚-4-甲基苯并噻唑的亞胺，展開劑為V正己V乙酸2: 1，反應(yīng)2 h，得52 mg目標(biāo) 化合物，產(chǎn)率96%;對目標(biāo)化合物進(jìn)行光學(xué)純度測試，其結(jié)果見圖19,由圖19可知，ee值為 98%。（色譜條件：采用手性IA柱，室溫下，檢測波長為254 nm，流動(dòng)相為正己烷/乙醇（體 積比為75%: 25%)，流速為1.0 mL/min;測得目標(biāo)化合物的保留時(shí)間為乜咖=9. 20 min， tminor = 12. 35 min)〇
[0043] 采用上述方法合成相應(yīng)的（5)體化合物，區(qū)別在于每個(gè)實(shí)施例中（2)，將硫脲奎寧 催化劑改加入6mg硫脲奎尼丁催化劑，其余反應(yīng)條件不變；采用上述方法合成相應(yīng)的消旋 體化合物，區(qū)別在于每個(gè)實(shí)施例中（2)，不加入手性催化劑，反應(yīng)條件改為在甲苯溶劑條件 進(jìn)行加熱回流制備對應(yīng)的消旋體化合物。對上述實(shí)施例合成的含苯并噻唑雜環(huán)的氨 基膦酸酯手性化合物的理化性質(zhì)與元素分析數(shù)據(jù)如表1所示，紅外光譜（IR)數(shù)據(jù)如表2所 示，核磁共振氫譜（1H NMR)數(shù)據(jù)如表3所示，核磁共振碳譜（13C NMR)、磷譜（31P NMR)及氟 譜（19F NMR)數(shù)據(jù)如表4所示。







實(shí)施例19、目標(biāo)化合物抗黃瓜花葉病毒治療和保護(hù)活性 (1)測試方法 A.病毒提純 采用周雪平方法（Zhou, X. P. ; Xu, Z. X. ; Xu, J. ; Li, D. B. 7； CXi/?. 辦ric. 1995，16，74-79.)，選取接種3周以上，CMV系統(tǒng)侵染寄主Nicotiana tabacum. L植株上部葉片，在磷酸緩沖液中勾衆(zhòng)，雙層紗布過濾，8000g離心，經(jīng)2次聚乙二 醇處理，再離心，沉淀用磷酸緩沖液懸浮，即得到CMV的精提液體。整個(gè)實(shí)驗(yàn)在4° C下進(jìn) 行。用紫外分光光度計(jì)測定260nm波長的吸光度值，根據(jù)公式計(jì)算病毒濃度。
[0045] 病毒濃度（mg/mL) = (A260 X 稀釋倍數(shù)）/Eo wlcm260" 其中E表示消光系數(shù)，即波長260nm時(shí)，濃度為0. 1% (lmg/mL)的懸浮液，在光程為Icm 時(shí)的光吸收值。CMV的E°_ U6tlnm是5. 0。
[0046] B.藥劑對CMV侵染的活體治療作用 藥劑對CMV侵染的活體治療作用：選長勢一致的5-6葉期的莧色藜打頂，向全葉撒勻金 剛砂，用排筆蘸取病毒汁液（6Xl(T3mg/mL)全葉接種病毒，自然晾干后用清水沖洗。待葉片 干后，用毛筆在左半葉輕輕涂施藥劑，右半葉涂施對應(yīng)溶劑的濃度的溶劑作對照，6-7 d后 記錄枯斑數(shù)，按下列公式（I)計(jì)算抑制率。
[0047] C.藥劑對CMV侵染的活體保護(hù)作用 藥劑對CMV侵染的活體保護(hù)作用：選長勢一致的5-6葉期的心葉煙打頂，用毛筆在左半 葉輕輕涂施藥劑，右半葉涂施對應(yīng)溶劑的濃度的溶劑作對照。24 h后，向全葉撒勻金剛砂， 用排筆蘸取病毒汁液（6 XKT3 mg/mL)全葉接種病毒，用清水沖洗，6-7 d后記錄枯斑數(shù)，按 下列公式（1)計(jì)算抑制率。
[0048] 其中，未涂施藥劑半葉的平均枯斑數(shù)和涂施藥劑半葉的枯斑數(shù)都采用各組三次重 復(fù)的平均數(shù)。
[0049] (2)生物測定結(jié)果
采用半葉枯斑法，以黃瓜花葉病毒（CMV)為測試對象，以寧南霉素為對照藥劑，溶劑為 DMF，初篩濃度為500 mg/L，對十八對手性體化合物進(jìn)行了抗植物病毒活性篩選，測試結(jié)果 見表5。由表5可知，在CMV病毒的治療活性和保護(hù)活性兩方面，18對手性σ-氨基膦酸 酯化合物中（奶體化合物的活性均高于對映體（Λ。在治療活性方面，化合物（功_4c(Ar =O-ClC6H4),(功 _4e (Ar = O-CH3OC6H4)，(Ti)-4g (Ar = p-ClC6H4), 和（功 _4o(Ar = 2-furanyl)對CMV的治療活性分別為58%，57%，53%及55%，其治療活性與對照藥劑寧南 霉素相當(dāng)（53%);相對應(yīng)的（5)-4c (Ar = O-ClC6H4)，⑶-4e (Ar = O-CH3OC6H4), (5)-4g (Ar =P-ClC6H4),和（5)-4o (Ar = 2-furanyl)對 CMV 的治療活性分別為 45%，35%，37% 及 44%， 其治療活性遠(yuǎn)低于對照藥劑寧南霉素?；衔铮ü4a (Ar = C6H5),(功-4b (Ar = O-FC6H4), (功 _4f(Ar = P-ClC6H4),(功 _4h(Ar = p-CH3C6H4) and (功 _4q(Ar = 2-thienyl)對 CMV 的治療活性分別為70%，71%，64%，72%及62%，其治療活性遠(yuǎn)高于對照藥劑寧南霉素相 當(dāng)（53%);相對應(yīng)的（5) -4a，（5) -4b，（5) -4f，（5) -4h和（5) -4q對CMV的治療活性分別 為52%，64%，57%，25%及50%，其治療活性均低于各自的對映體化合物。其中當(dāng)芳基取代基 為P-CH3C6H^，（功-4h取得最好的CMV治療活性72%，遠(yuǎn)高于對照藥劑寧南霉素，且該化 合物的對映體（5) _4h對CMV治療活性僅25%，說明此化合物對CMV治療活性有較好的生物 選擇性。在保護(hù)活性方面，目標(biāo)化合物的保護(hù)活性在27-67%。上述治療活性好的U)-4a， (功-4b，（功_4f，（功_4h和（功_4q均取得較好的保護(hù)活性，分別為56%，57%，67%，57%及 55%。其中化合物的取得最好的保護(hù)活性64%，其活性高于對照藥劑寧南霉素55%， 相應(yīng)地對映體（5)-4f的保護(hù)活性為43%，低于對照藥劑寧南霉素和（功-4f。在鈍化活性方 面，化合物（功_4a，（功-4e及（功-4h取得較好的鈍化活性，分別為93%，92%及96%，均高于 對照藥劑寧南霉素（91%)。綜合化合物的治療活性、保護(hù)活性及生物活性立體選擇性考慮， 化合物（功_4h活性明顯高于對照藥劑寧南霉素，具備進(jìn)一步開發(fā)手性抗植物CMV病毒藥劑 的候選藥物及先導(dǎo)化合物。
[0050] 實(shí)施例20、目標(biāo)化合物抗煙草病毒治療、保護(hù)和鈍化活性 (1)測試方法 A.病毒提純 米用 Gooding 方法(Gooding G V jr, Hebert T T. A simple technique for purification of tobacco mosaic virus in large quantities[J]. Phytopath -ology, 1967，57，1285·)，選取接種3周以上，TMV系統(tǒng)侵染寄主Nicotiana tabacum. L植株上部 葉片，在磷酸緩沖液中勻漿，雙層紗布過濾，8000g離心，經(jīng)2次聚乙二醇處理，再離心，沉淀 用磷酸緩沖液懸浮，即得到TMV的粗提液體。整個(gè)實(shí)驗(yàn)在4° C下進(jìn)行（深見順一，上杉康 彥〔日〕，李樹正，王篤枯，焦書梅譯.農(nóng)藥實(shí)驗(yàn)法一殺菌劑篇[M]北京：農(nóng)業(yè)出版社，1991， 93-94.)。用紫外分光光度計(jì)測定260nm波長的吸光度值，根據(jù)公式計(jì)