基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(3-甲氧基苯基）甲基膦酸 酯（化合物⑶-41); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(3-甲氧基苯基）甲基膦酸 酯（化合物（5)-41); UX 二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(3-溴苯基）甲基膦酸酯 (化合物U)_4m); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(3-溴苯基）甲基膦酸酯 (化合物⑶_4m); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(3-硝基苯基）甲基膦酸酯 (化合物U)_4n); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(3-硝基苯基）甲基膦酸酯 (化合物（5)_4n); UX 二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(呋喃-2-基）甲基膦酸酯 (化合物（功_4〇); (5)-0, 0' -二苯基-1-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基）-1-(呋喃-2-基）甲基膦酸 酯（化合物⑶_4〇); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(苯并呋喃-2-基）甲基膦 酸酯（化合物（功_4p); (5)-G 二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(苯并呋喃-2-基）甲基膦 酸酯（化合物（5)_4p); UX 二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(噻吩-2-基）甲基膦酸酯 (化合物U)_4q); (5)-G 二苯基-I-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(噻吩-2-基）甲基膦酸酯 (化合物（5)_4q); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(苯并噻吩-2-基）甲基膦 酸酯（化合物（R) _4r); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(苯并噻吩-2-基）甲基膦 酸酯（化合物（S) _4r) · 本發(fā)明提供的手性〃-氨基膦酸酯化合物對植物病毒具有抑制作用，可在制備抗植物 病毒劑的手性藥物中進(jìn)行應(yīng)用。
[0017] 本發(fā)明提供的手性〇-氨基膦酸酯化合物的制備方法，其合成路線為：
各步驟的具體操作為： (1) 含取代基芳香醛與取代基-2-氨苯并噻唑通過脫水反應(yīng)得到含取代基苯并噻唑的 亞胺 (2) 含取代基苯并噻唑的亞胺與亞磷酸二苯酯進(jìn)行膦氫化不對稱反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0018] 所述步驟（1)的具體操作為：在反應(yīng)器中加入取代基芳香醛、醋酸、取代基2-氨基 苯并噻唑及甲苯，將體系加熱到回流并分水，反應(yīng)后冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，經(jīng)重結(jié)晶 得到含取代基苯并噻唑的亞胺； 所述步驟（2)的具體操作為：將含取代基苯并噻唑的亞胺溶于CH2Cl2*，加入硫脲奎 寧催化劑及4A分子篩，攪拌均勻后，加入亞磷酸二苯酯，室溫下反應(yīng)一定時間，得到目標(biāo)產(chǎn) 物。
[0019] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的技術(shù)方案的有益效果在于：本發(fā)明提供的具有抗 植物病毒活性的含苯并噻唑雜環(huán)的手性α -氨基膦酸酯化合物，是一種新型的具有抗植物 病毒活性的化合物，可用于抗植物病毒手性農(nóng)藥的制備；本發(fā)明提供的具有抗植物病毒活 性的手性〃-氨基膦酸酯化合物的制備方法，具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過程操作 簡單，所用試劑便宜等優(yōu)點；本發(fā)明提供的具有抗植物病毒活性的手性氨基膦酸酯化 合物，能夠?qū)煵莼ㄈ~病毒（TMV)和黃瓜花葉病毒（CMV)在內(nèi)的植物病毒抑制其病毒增殖， 可應(yīng)用于抗植物病毒手性農(nóng)藥的制備。
【附圖說明】
[0020] 圖1含苯并噻唑雜環(huán)的手性〇-氨基膦酸酯化合物的合成路線 圖2化合物U)-4a (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖3化合物U)-4b (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖4化合物U)-4c (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖5化合物U)-4d(右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖6化合物U)-4e (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖7化合物U)-4f (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖8化合物U)-4g (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖9化合物U)-4h (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖10化合物U)_4i (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖11化合物U)-4j (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖12化合物U)-4k (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖13化合物（功-41 (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖14化合物U)_4m(右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖15化合物U)-4n (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖16化合物（功-4〇 (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖17化合物U)-4p (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖18化合物U)_4q (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖 圖19化合物U)-4r (右圖）及其消旋體(左圖）的高效液相色譜圖。
【具體實施方式】
[0021] 圖1所示為本發(fā)明含苯并噻唑雜環(huán)的手性α -氨基膦酸酯化合物的合成路線圖， 包括以下步驟：（1)含取代基芳香醛與取代基-2-氨苯并噻唑通過脫水反應(yīng)得到含取代基 苯并噻唑的亞胺；（2)對含取代基苯并噻唑的亞胺，采用手性硫脲奎寧或硫脲奎尼丁催化 劑，進(jìn)行亞磷酸二苯酯膦氫化不對稱反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物，具體的反應(yīng)路線如圖1所示。
[0022] 下文將結(jié)合具體實施例詳細(xì)描述本發(fā)明的內(nèi)容。應(yīng)當(dāng)注意的是，下述實施例中描 述的技術(shù)特征或者技術(shù)特征的組合不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是孤立的，它們可以被相互組合從而達(dá)到 更好的技術(shù)效果。
[0023] 實施例一、（勱二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(苯基）甲 基膦酸酯（化合物編號為（功_4a)的合成： (1) (4-甲基苯并噻唑-2-基）-1-(苯基）亞胺（3a)的合成： 將 2_ 氛 _4_ 甲基苯并噻挫（1.64 g, 10 mmol)、醋酸（0.12 g, 20 mol %)、甲苯（50 mL)及苯甲醛（1.02 g，10 mmol )加入到100 mL圓底三口瓶中，將體系加熱到回流并分 水，反應(yīng)后冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，經(jīng)石油醚重結(jié)晶得到黃色固體亞胺，收率56%，熔點 78-80 0C ； (2) (功-Q 二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(苯基）甲基膦酸酯 的合成 室溫下，在接干燥管50 mL的單口瓶中加入25 mg (0.1 mmol的苯基-4-甲基苯并噻挫 亞胺，6 mg (0.0 lmmol的（51)體硫脲奎寧催化劑，以及15顆粒剛烘好的4A分子篩，加入2 mL的二氯甲燒在室溫下攪拌30 min至固體全溶解，再稱取33 mg(l.l mmol)亞磷酸二苯 酯滴加入反應(yīng)體系中，在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)，TLC板檢測（展開劑為: Vigsis= 3: 1 )，反應(yīng)3h后停止反應(yīng)，反應(yīng)混合物直接上薄層層析色譜進(jìn)行分離提純，展開劑為Vlaj^ : V 3: 1，得48 mg目標(biāo)化合物，產(chǎn)率為97%;采用HPLC進(jìn)行光學(xué)純度測試，其結(jié)果見圖 2,由圖2可知ee值為97%。（色譜條件：手性IA柱，流動相（正己烷：乙醇=75: 25, v:v) ，流速 1.0 mL/min ;柱溫25°C，檢測波長254 nm，保留時間為tmajM= 6.54 min，tminOT= 8. 17 min〇 ) 實施例二、（功-G 二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-氟苯基） 甲基膦酸酯（化合物編號為U)_4b)的合成： (1) (4-甲基苯并噻唑-2-基）-1-(2-氟苯基）亞胺（3b)的合成： 如實施例一（1)方法和條件合成。區(qū)別在于加入2-氟苯甲醛（1.24 g，10 mmol)，反應(yīng) 時間為l〇h，收率56%，熔點109-111 °C。
[0024] (2)如實施例一（2)的方法和條件制備。區(qū)別在于加入27 mg(0.1 mmol)的（2-氟 苯基）-1-(4-甲基苯并噻唑）亞胺，反應(yīng)lh，得49 mg目標(biāo)化合物，產(chǎn)率98 %。對目標(biāo)化 合物進(jìn)行光學(xué)純度測試，其結(jié)果見圖3,由圖3可知ee值為97%。（色譜條件：采用手性IA 柱，室溫下，檢測波長為254 nm，流動相為正己烷/乙醇（體積比為75%: 25%)，流速為I. 0 mL/min ;測得目標(biāo)化合物的保留時間為tmajM= 7. 30 min，tminOT = 9. 69 min) 實施例三、（功-G 二苯基-I-(4-甲基苯并[i/]噻唑-2-氨基）-1-(2-氯苯基） 甲基膦酸酯（化合物編號為U)_4c)的合成： (1) (4-甲基苯并噻唑-2-基）-1-(2-氯苯基）亞胺（3c)的合成： 如實施例一（1)方法和條件合成。區(qū)別在于加入2-氯苯甲醛（1.40 g，10 mmol)，反 應(yīng)時間為l〇h，收率48%，熔點137-138°C。
[0025] (2)如實施例一（2)的方法和條件制備。區(qū)別在于加入29 mg (0.1 mmol)的（2-氯 苯基）-1-(4-甲基苯并噻唑）亞胺，反應(yīng)lh，得51 mg目標(biāo)化合物，產(chǎn)率98 %。對目標(biāo)化 合物進(jìn)行光學(xué)純度測試，其結(jié)果見圖4,由圖4可知ee值為97%，。（色譜條件：采用手性IA 柱，室溫下，檢測波長為254 nm，流動相為正己烷/乙醇（體積比為75%: 25%)，流速為1. 0 mL / min ;測得目標(biāo)化合物的保留時間為tmajM= 6. 90 min，tminOT = 9. 80 min) 實施例四、U)二苯基-I-(4-甲基苯并[i/]噻唑-2-氨基）-1-(2-三氟甲基苯 基）甲基膦酸酯（化合物編號為U)_4d)的合成 (1) (4-甲基苯并噻唑-2-基）-1-(2-三氟甲基苯基）亞胺（3d)的合成： 如實施例一（1)方法和條件合成。區(qū)別在于加入2-三氟甲基苯甲醛（1.74 g，10 mmol)，反應(yīng)時間為l〇h，收率81%，熔點130-131°C。
[0026] (2)如實施例一（2)的方法和條件制備。區(qū)別在于加入32 mg(0.1 mmol的（2-三 氟甲基）-1-(4-甲基苯并噻唑-2-基）亞胺，反應(yīng)2 h，得54 mg目標(biāo)化合物，產(chǎn)率98%;對 目標(biāo)化合物進(jìn)行光學(xué)純度測試，其結(jié)果見圖5,由圖5可知ee值為98%。（色譜條件：采用手 性IA柱，室溫下，檢測波長為254 nm，流動相為正己烷/乙醇（體積比為75%: 25%)，流速 為1. 0 mL/min ;測得目標(biāo)化合物的保留時間為tmajM= 6. 50 min，tminOT = 8. 89 min) 實施例五、U)- G 二苯基-I-(4-甲基苯并[i/]噻唑-2-氨基）-1-(2-甲氧基苯 基）甲基膦酸酯（化合物編號為U)_4e)的合成 (1) (4-甲基苯并噻唑-2-基）-1-(2-甲氧基苯