一類具有抗病毒活性的含苯并噻唑雜環(huán)的手性α-氨基膦酸酯化合物及制備和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含苯并噻唑雜環(huán)的高收率高光學活性氨基膦酸酯化合物的 不對稱制備方法以及對煙草花葉病毒病、黃瓜花葉病毒病、南方水稻黑條矮縮病毒病具有 較好抑制作用的用途。
【背景技術】
[0002] 據統(tǒng)計：世界上已有的650種農藥中，已有173種已商品化的手性農藥，另有22 種手性農藥正在開發(fā)之中。其中，年銷售額超過1億美元的有30余種，超過2500萬美元的 有60余種；高活性對映體成分的手性農藥年銷售額超過100億美元，純手性對映體手性農 藥年銷售額接近30億，手性農藥占全球市場的35%。并且單一手性農藥具有藥效高、用藥量 省、三廢少、對作物和環(huán)境生態(tài)更安全、相對成本更低和極具市場競爭力等優(yōu)點，是理想的 新型農藥先導分子。
[0003] 眾所周知，植物病毒病是僅次于真菌的第二大病害。因其危害嚴重和防治困難，常 被稱為"植物癌癥"。當前廣泛使用寧南霉素、鹽酸嗎啉胍、病毒唑和氨基寡糖等抑制劑防治 植物病毒病，但是這些藥劑存在著防效差和使用成本高等問題。為此，創(chuàng)制出高效、低毒的 手性抗植物病毒劑，滿足農業(yè)生產的需要，同時也符合市場的需求。
[0004] 〇·-氨基膦酸及其衍生物具有殺菌、除草、抗腫瘤、抗植物病毒、抗HIV病毒等多 種生物活性。它們的生物活性與其立體結構有較大的關系，因此對〃-氨基膦酸酯的不對 稱合成方法引起人們的關注。目前最有效的不對稱合成〃-氨基膦酸酯化合物方法是亞胺 與亞磷酸醋的不對稱膦氫化反應即Pudovik reaction。如2004年Jacobsen等（Joly, G. D. ; Jacobsen, E. N. J 5bc. 2004，126，4102)報道了 由手性硫脈作為催化 劑，催化高對映選擇性展芐基亞胺的氫化磷?；中冤?氨基膦酸酯45的合成，對于 含支鏈的脂肪族和芳香族亞胺，取得了很高的對映選擇性（81%~99% m)，不含支鏈的 脂肪族亞胺由于在反應條件下迅速分解而得不到預期的結果，而且反應活性與親核性亞 磷酸酯的電性有關，當亞磷酸酯中含有拉電子基團時反應活性較高（Scheme 1)。
[0005] 2005 年Akiyama 等（Akiyama, Τ· ; Morita, Η· ; Itoh，J. ; Fuchibe, K. Org. Zeit，2005，7，2583)由（功-BINOL衍生得到的環(huán)狀磷酸化合物4作為Bronsted酸催 化劑（10 mol%)催化合成了手性氨基膦酸酯5.在所得實驗數據中，二異丙基亞磷酸 酯作為親核試劑的反應結果最好，二異丙基亞磷酸酯與不同展對甲氧基苯基亞胺6反應 的產率為72%~97%,對映選擇性為52%~90% (Scheme 2).同時作者又對不同的磷親核 試劑作了對比，發(fā)現當用亞磷酸三異丙酯作為親核試劑時產率和對映選擇性都很低，進 而推測磷親核試劑中羥基起著決定性作用。
[0006] 2006 年 Pettersen 等（Pettersen, D. ; Marcolini, M. ; Bemardi, L. ; Fini, F. ; Herrera, R. P. ; Sgarzani, V. ; Ricci, A. J (??1;泛6?· 2006，71，6269)報道了 由奎寧為手性催化劑，亞磷酸二乙酯為親核試劑，以二甲苯為溶劑，_20°C條件下催化 N-Boc亞胺合成手性氨基膦酸酯化合物，獲得一般的收率，較高的對應選擇性（Scheme 3)。
[0007] 2007 年 Katsuki 等（Saito, Β· ; Egami，Η· ; Katsuki, T. J J?· 5bc.， 2007，129，1978)報道了用手性鋁試劑催化N-鄰甲氧芳基亞胺的氫化磷酰化反應合成旋 光性〃-氨基膦酸酯，對于含芳香族亞胺取得較好對映選擇性（87-95%郎)，而雜環(huán)族亞胺 取得一般對映選擇性（Scheme 4)。
[0008] 2008年Yamamoto等（Abell, J. P. ; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 2008， 130，10521)報道了以手性8-羥基喹啉-聯(lián)苯萘酚鋁配合物為催化劑，不對稱催化N-二 苯基膦酰基亞胺的氫化磷?；磻?，其反應活性還與親核性亞磷酸酯有關，當亞磷酸酯為 亞磷酸二(三氟乙醋）時取得較好對映選擇性（88_96%<9<9) (Scheme 5)。
[0009] 2009 年 Wang 等（Zhao，D·;Wang，Y·;Mao，L·;Wang，R·J·Eu;r·Chem· 2009，15，10983)報道了由雙四氫吡絡衍生物為手性配體，二乙基鋅為催化劑，以甲苯為 溶劑，在室溫條件下，進行不對稱催化N-苯甲酰基亞胺，獲得好的收率及高的ee值（Scheme 6) 〇
[0010] 2009年Nakamura等[2°]報道了分別由氫化奎寧和氫化奎尼丁為催化劑，以亞磷 酸二苯酯為親核試劑，對N-2,4,6-三甲基苯磺酰基酮亞胺進行不對稱催化，芳香酮亞胺 取得高的對應選擇性，而脂肪酮亞胺取得一般的對應選擇性（Scheme 7)。
[0011] 2011 年 Antilla 等（Ingle, G. Κ· ; Liang, Υ· ; Mormino，Μ· G. ; Li, G.; Fronczek, R R·; Antilla, J. C Crg Zeit 2011，13，2054)報道了由手性磷酸鎂鹽 為催化劑，二苯基膦氧化物為親核試劑，以乙腈為溶劑，室溫條件下不對稱催化N-二苯甲 基亞胺，反應12小時，對芳香族亞胺獲得高的收率和高的ee值，而脂肪族亞胺獲得一般的 收率及ee值（Scheme 8) ο
[0012] 2013 年 Shibasaki 等（Yin, L. ; Bao, Υ· ; Kumagai，Ν· ; Shibasaki，M. J 辦?.泛￡皿5bc. 2013，135，10338)報道了以手性雙膦配體，三乙胺為堿，及亞銅離子液 起助催化，不對稱催化N-硫代磷酰基酮亞胺的氫化磷?；磻?，其反應條件溫和，手性配 體用量低，催化效率高，且催化劑可循環(huán)使用，取得較好的對映選擇性（86-97%郎）（Scheme 9) 〇
[0013] 據上述文獻報道，合成光學活性的〃-氨基膦酸酯主要采用的手性催化劑有聯(lián) 苯萘酚類，金雞納堿類，硫脲類，胍類，吡洛類等，由于這些催化劑均適用于特定結構的底物 亞胺及親核試劑亞磷酸酯，且催化劑的催化效率不高。目前還未見文獻報道采用硫脲奎寧 手性催化劑催化合成含雜環(huán)苯并噻唑的手性〃-氨基膦酸酯化合物，該法反應條件溫和， 催化劑廉價易得，收率及ee值均高于90%，操作簡單，且此類化合物還具有較好的抗植物病 毒活性。

【發(fā)明內容】

[0014] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種含苯并噻唑雜環(huán)的手性〃-氨基膦酸酯類化合 物，該類化合物可應用于制備抗植物病毒劑的手性藥物中，對植物病毒具有明顯的抑制作 用。本發(fā)明的另一目的是提供此手性氨基膦酸酯類化合物的制備方法。
[0015] 本發(fā)明提供的含苯并噻唑雜環(huán)的手性〇·-氨基膦酸酯類化合物，該化合物的結構 由通式（I)表示如下： 式（I )中
*表不手性碳原子； R為（1)氫；（2)單取代或多取代鹵原子；（3)單取代或多取代腈基；(4)單取代或多取 代硝基；（5)單取代或多取代羥基；(6)單取代或多取代巰基；（7)單取代或多取代三氟甲 基；（8)單取代或多取代甲基、乙基及丙基；(9)甲?；?； Ar為（1)含單取代或多取代基苯；（2)含取代基的呋喃，苯并呋喃，噻酚，苯并噻酚， 三唑，噻唑，吡啶雜環(huán)。
[0016] 進一步的，所述手性〇-氨基膦酸酯化合物可以是以下化合物中的一種： (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(苯基）甲基膦酸酯(化合 物你_4a); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(苯基）甲基膦酸酯(化合 物⑶_4a); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-氟苯基）甲基膦酸酯 (化合物⑶_4b); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-氟苯基）甲基膦酸酯 (化合物（5)_4b); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-氯苯基）甲基膦酸酯 (化合物⑶-4c); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-氯苯基）甲基膦酸酯 (化合物⑶-4c); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-三氟甲基苯基）甲基膦 酸酯（化合物（功_4d); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-三氟甲基苯基）甲基膦 酸酯（化合物（5)-4d); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-甲氧基苯基）甲基膦 酸酯（化合物（功_4e); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-甲氧基苯基）甲基膦酸 酯（化合物（5)_4e); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-硝基苯基）甲基膦酸酯 (化合物U)_4f); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2-硝基苯基）甲基膦酸酯 (化合物（5)_4f); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-氯苯基）甲基膦酸酯 (化合物U)_4g); (5)二苯基-I-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-氯苯基）甲基膦酸酯 (化合物（5)-4g); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-甲基苯基）甲基膦酸酯 (化合物U)_4h); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-甲基苯基）甲基膦酸酯 (化合物（5)_4h); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-溴苯基）甲基膦酸酯 (化合物U)_4i); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-溴苯基）甲基膦酸酯 (化合物（5)_4i); (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-甲氧基苯基）甲基膦酸 酯（化合物漢^_4j); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(4-甲氧基苯基）甲基膦酸 酯（化合物〇4j): (功二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2, 4-二氯苯基）甲基膦酸 酯（化合物你_4k); (5)二苯基-1-(4-甲基苯并[?/]噻唑-2-氨基）-1-(2, 4-二氯苯基）甲基膦酸 酯（化合物⑶_4k); (功二苯基-1-(4-甲