一種奧沙利鉑水合物晶體及其凍干粉針劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體的說，設(shè)及一種奧沙利銷水合物晶體及其凍干粉 針劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧沙利銷，為白色或類白色凍干疏松塊狀物或粉末，英文名稱；化aliplatin，分子 式；CsHi4N2〇4Pt，分子量397. 29。奧沙利銷（L-OH巧化學(xué)名；左旋反式二氨環(huán)己燒草酸銷，第 =代銷類化合物，是治療惡性腫瘤銷類抗癌藥，在多種腫瘤模型系統(tǒng)，包括在人結(jié)直腸癌模 型中，都表現(xiàn)出廣譜的體外細(xì)胞毒性及體內(nèi)抗腫瘤活性作用。體內(nèi)、體外試驗也證實在順銷 耐藥的腫瘤模型中，它仍然有效，與即有明顯的協(xié)同作用。奧沙利銷是一種抗痛活性高、毒 性小、安全性大的新一代銷類抗癌藥物，其結(jié)構(gòu)式：
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種奧沙利鉑水合物晶體，其特征在于，每一奧沙利鉑水合物晶體含有2. 5個結(jié)晶 水，并且其使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧沙利鉑水合物晶體，其特征在于，通過熱重分析，在 75-150°C范圍內(nèi)失重 9. 9wt% -10. 5wt%。
3. -種權(quán)利要求1或2所述的奧沙利鉑水合物晶體的制備方法，其特征在于，所述方法 包括如下步驟： (1) 將奧沙利鉑原料藥加入去離子水中，加熱回流，形成65-75°C下的飽和溶液； (2) 加活性炭，過濾，濾液升溫至80°C ; (3) 攪拌的條件下向濾液滴加體積為奧沙利鉑原料藥重量2-4倍的體積比為1:2-5的 乙醇：丙酮溶液，所述攪拌速率為15_20rmp ; (4) 滴加完畢后，攪拌降溫，所述攪拌降溫為轉(zhuǎn)速10-15rmp攪拌下25min降溫 至-5-0°C，靜置18-20小時析出白色固體，過濾； (5) 將白色固體置于真空干燥器中，加干燥劑干燥，體系抽真空，干燥2天，得到所述奧 沙利鉬水合物晶體。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的奧沙利鉑水合物晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟（3) 中在攪拌的條件下向濾液滴加的乙醇：丙酮溶液體積為奧沙利鉑原料藥重量的2. 5倍；加 入乙醇：丙酮溶液時的所述攪拌速率為18rmp。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的奧沙利鉑水合物晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟（3) 中所述滴加為控制滴加時間20-30min勻速滴加。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的奧沙利鉑水合物晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟（4) 中攪拌降溫分兩個階段進行，第一階段為在轉(zhuǎn)速15rmp攪拌下IOmin降溫至30°C，第二階段 為在轉(zhuǎn)速IOrmp攪拌下15min降溫至_2°C。
7. -種含有權(quán)利要求1所述奧沙利鉑水合物晶體的藥物組合物，所述藥物組合物為凍 干粉針劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的含有所述奧沙利鉑水合物晶體的藥物組合物，其特征在于， 所述奧沙利鉑凍干粉針劑組分包括：權(quán)利要求1所述奧沙利鉑水合物晶體1份、乳糖4-20 份、枸櫞酸1-8份；優(yōu)選為奧沙利鉑水合物晶體1份、乳糖6-14份、枸櫞酸2-5份；更優(yōu)選為 奧沙利鉑水合物晶體1份、乳糖10份、枸櫞酸3份；所述份為重量份。
9. 一種權(quán)利要求8所述奧沙利鉑凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述制備方法 包括如下步驟： (1) 稱取奧沙利鉑水合物晶體、乳糖和枸櫞酸； (2) 將奧沙利鉑水合物晶體溶解于注射用水，加入乳糖、枸櫞酸，攪拌溶解； (3) 用乙酸鈉將溶液的pH值調(diào)節(jié)為6. 0-7. 0 ; (4) 補加注射用水至奧沙利鉑重量的160倍，混勻； (5) 在無菌條件下，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾至澄明，濾液檢測合格后，分裝，半加塞； (6) 冷凍干燥： 預(yù)凍：將擱板溫度以1_3°C /min的速度降至-20°C，以0. 2-0. 5°C /min的速度繼續(xù)緩 慢降溫至-50-45°C，保溫2-4小時，抽真空至箱內(nèi)真空度達8-12Pa ; 一次干燥：將擱板溫度以0. 2-0. 4°C /min的速度緩慢升至-4-0°C，保溫，待制品的冰晶 完全消失后，繼續(xù)保溫3-5小時； 二次干燥：將擱板溫度以0. 6-0. 8°C /min的速度升至15°C，保溫2小時，擱板繼續(xù)以 0. 2-0. 4°C /min的速度升至35°C，繼續(xù)保溫5小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟（6)預(yù)凍將擱板溫度以 1. 50°C /min的速度降至-20 °C，以0. 3°C /min的速度繼續(xù)降溫至-50-45°C，保溫2-4小 時，抽真空至箱內(nèi)真空度達8Pa ;-次干燥將擱板溫度以0. 30°C /min的速度緩慢升至-2°C; 二次干燥將擱板溫度以〇. 7°C /min的速度升至15°C，保溫2小時，擱板繼續(xù)以0. 30°C /min 的速度升至35 °C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種奧沙利鉑水合物晶體，所述奧沙利鉑水合物晶體用X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在7.4°、9.5°、12.3°、15.5°、17.1°、20.0°、22.2°、23.9°、24.6°、26.8°、29.8°、31.4°處顯示出特征衍射峰。本發(fā)明奧沙利鉑水合物晶體穩(wěn)定性好、不易吸濕，流動性好，制備成凍干粉針劑后裝量精確，用藥安全性大大提高。
【IPC分類】A61K31-282, A61K9-19, A61P35-00, C07F15-00
【公開號】CN104829653
【申請?zhí)枴緾N201510226732
【發(fā)明人】范麗, 王立志, 張元超, 謝娜
【申請人】山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年5月6日