一種抗癌藥物奧沙利鉑凍干粉針劑組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗癌藥物奧沙利鉑凍干粉針劑組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥物，在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤 活性，對耐順鉑的腫瘤細(xì)胞亦有細(xì)胞毒性。在體內(nèi)和體外研宄中，均可觀察到奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同細(xì)胞毒作用。奧沙利鉑不良反應(yīng)少，未出現(xiàn)順鉑的腎臟毒性，也沒 有卡鉑的骨髓抑制，其主要作用部位為DNA，通過與DNA形成結(jié)合物，阻止其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄， 達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的，而且抗腫瘤活性光譜，對結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌 對多種細(xì)胞腫瘤，尤其是對耐卡鉑、順鉑的腫瘤細(xì)胞有顯著的抑制作用，用于治療經(jīng)氟脲嘧 啶治療失敗后的結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的患者，可以單獨或聯(lián)合氟脲嘧啶使用。
[0003]目前，奧沙利鉑已作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療藥物應(yīng)用于臨床。在用作治療 時，奧沙利鉑以靜脈注射的形式給藥。靜脈注射是一種不經(jīng)過人體胃腸道吸收，直接將藥物 注入人體血液的給藥方式，若供注射用的制劑中含有來自原料或生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)， 這些雜質(zhì)就會不經(jīng)過胃腸道屏障而直接進(jìn)入人體血液循環(huán)，而這些雜質(zhì)，即使是數(shù)量極其 微小也可能會對人體造成重大的損害。由于化合物在貯存過程中會發(fā)生化學(xué)變化如氧化， 分解等，雜質(zhì)就會隨著藥物貯存時間的延長而累積，決定注射用奧沙利鉑有效期的主要因 素也是貯存過程中雜質(zhì)總量的增長。
[0004] 奧沙利鉑在水中的穩(wěn)定性均較較差，其水溶液會降解產(chǎn)生草酸、二水DACH鉑、二 水DACH鉑二聚物和鉑類雜質(zhì)，這些雜質(zhì)顯然會帶來較大毒副作用。因此，通過篩選合適的 賦形劑及用量，從而制備出穩(wěn)定性較高的奧沙利鉑制劑成為人們研宄的方向。
[0005] 奧沙利鉑的凍干粉針中都添加輔助凍干的賦形劑，原研公司和國內(nèi)廠家都選擇乳 糖作為賦形劑。乳糖是從乳清中提取，屬動物來源，會有雜蛋白殘留，增加了患者過敏風(fēng)險。 因此，如果有更安全的輔料替代乳糖甚至不用輔料將有效地提高最終產(chǎn)品的安全性。
[0006] 中國專利CN101199506B公開了一種奧沙利鉑注射劑，其由奧沙利鉑、甘露醇和枸 櫞酸的水溶液凍干制得。由于奧沙利鉑的低溶解性，導(dǎo)致本品的凍干體積較大，雖然進(jìn)行了 方法優(yōu)化，但仍難以避免甘露醇作為支撐劑凍干時容易出現(xiàn)的掉底、裂瓶等現(xiàn)象，且發(fā)明中 加入枸櫞酸，與原研產(chǎn)品的氫氧化鈉和鹽酸比較，并不具有任何優(yōu)勢。
[0007] 中國專利CN101461801B公開了 一種注射用奧沙利鉑組合物及其凍干方法，其配 制過程中使用了 〇. 05%活性炭，試驗發(fā)現(xiàn)，活性炭對奧沙利鉑的吸附作用達(dá)10%以上，造成 了藥物的大量損失，且活性炭中的金屬離子等雜質(zhì)也成為藥物不穩(wěn)定的因素之一；其公開 的凍干工藝為常規(guī)工藝，難以規(guī)避乳糖共晶點低，凍干周期長且凍干產(chǎn)品外形萎縮的難題。
[0008] 中國專利CN103230371A公開了一種含有注射用奧沙利鉑的凍干方法，在預(yù)凍過 程中使用梯度降溫的方法，但該方法依然難以解決乳糖共晶點低，凍干時間長，凍干后產(chǎn)品 萎縮等系列難題。
[0009] 綜上所述，在控制注射用奧沙利鉑配制穩(wěn)定性、凍干工藝優(yōu)化方面，現(xiàn)有技術(shù)均存 在一定局限性，中國專利CN101199506B試圖以甘露醇取代原研的乳糖，卻帶來了裂瓶等難 題，且枸櫞酸的加入為產(chǎn)品帶來了未知的風(fēng)險；中國專利CN101461801B活性炭的加入和常 規(guī)的凍干技術(shù)，均難以獲得最佳的注射用奧沙利鉑。CN103230371A雖然對凍干工藝進(jìn)行了 優(yōu)化，使用了預(yù)凍梯度降溫，卻依然難以解決產(chǎn)品共晶點低、凍干困難的難題。
[0010] 同時，奧沙利鉑吸濕能力較強(qiáng)，尤其在制備凍干粉針劑后，吸濕能力變強(qiáng)，流動性 變差，容易吸潮變質(zhì)并且出現(xiàn)裝量差異。因此如果能控制好奧沙利鉑雜質(zhì)、水分的量，將有 效地提高產(chǎn)品的品質(zhì)，降低副作用的發(fā)生，使用藥更安全；同時也將提高藥品的穩(wěn)定性，延 長產(chǎn)品的有效期，從而降低銷售成本。
[0011] 基于此，本發(fā)明人從原料藥奧沙利鉑入手，經(jīng)過大量的試驗研宄，制得了一種新的 奧沙利鉑晶體化合物，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物具有明顯改善的吸濕性和較高的穩(wěn)定性，該 奧沙利鉑新晶型化合物制備的凍干粉針劑較現(xiàn)有技術(shù)相比組分簡單，穩(wěn)定性好，水分、雜質(zhì) 含量低，復(fù)溶性好，不溶性微粒數(shù)少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于提供一種抗癌藥物奧沙利鉑凍干粉針劑組合物。
[0013] 為了實現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為： 一種抗癌藥物奧沙利鉑凍干粉針劑組合物，包括奧沙利鉑和賦形劑，其特征在于，所述 的奧沙利鉑為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0014] 作為優(yōu)選，所述組合物由5重量份的奧沙利鉑、6. 5-8. 5重量份的賦形劑組成。
[0015] 作為優(yōu)選，所述組合物由5重量份的奧沙利鉑、7. 5重量份的賦形劑組成。
[0016] 所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 取本發(fā)明奧沙利鉑化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加入處方量的賦形劑，補(bǔ)加注射用 水至溶液體積為奧沙利鉑重量的100倍，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1. 0ym，0. 45ym， 0. 22ym的微孔濾膜除菌過濾，濾進(jìn)無菌室，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-40°C的凍干箱 中，低溫冷凍干燥，壓塞出箱，乳蓋。
[0017] 作為優(yōu)選，所述賦形劑為海藻糖； 所述的冷凍干燥為： 預(yù)凍：將分裝好的藥液于_40°C保溫凍干5小時； 升華：將預(yù)凍好的藥液進(jìn)行抽真空，-l〇°C保溫凍干15小時； 干燥：將升華結(jié)束后的樣品升溫至30°C，保溫干燥3小時。 本發(fā)明組合物中的奧沙利鉑晶體的制備方法包括以下步驟： 1) 取奧沙利鉑粗品，加入35°C的體積為奧沙利鉑重量15倍的N，N-二甲基甲酰胺溶液 中； 2) 奧沙利鉑粗品溶清后，加入活性炭脫色，過濾； 3) 在1. 0KW的超聲場下向步驟2)所得的濾液中滴加體積為奧沙利鉑重量8倍的四氯 化碳和乙醚的混合溶劑，四氯化碳和乙醚的體積比為3:2. 5,至結(jié)晶析出； 4) 關(guān)閉超聲場，以10°〇/小時的速度降溫至01：，靜置3.5小時，過濾，洗絳，401：、減 壓干燥得到所述的奧沙利鉑化合物晶體。
[0018] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明： 本發(fā)明通過對結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的奧沙利鉑新晶 型，該奧沙利鉑晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時由于該晶型的特有性質(zhì)， 經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)，該新晶型結(jié)構(gòu)的化合物具有明顯改善的吸濕性和較高的穩(wěn)定性，該奧沙利鉑 新晶型化合物制備的凍干粉針劑較現(xiàn)有技術(shù)相比組分簡單，穩(wěn)定性好，水分、雜質(zhì)含量低， 復(fù)溶性好，不溶性微粒數(shù)少。
【附圖說明】
[0019]圖1為本發(fā)明實施例1制備的奧沙利鉑晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0020] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0021] 實施例1:奧沙利鉑晶體的制備 1) 取奧沙利鉑粗品，加入35°c的體積為奧沙利鉑重量15倍的N，N-二甲基甲酰胺溶液 中； 2) 奧沙利鉑粗品溶清后，加入活性炭脫色，過濾； 3) 在1. 0KW的超聲場下向步驟2)所得的濾液中滴加體積為奧沙利鉑重量8倍的四氯 化碳和乙醚的混合溶劑，四氯化碳和乙醚的體積比為3:2. 5,至結(jié)晶析出； 4) 關(guān)閉超聲場，以10°〇/小時的速度降溫至01：，靜置3.5小時，過濾，洗絳，401：、減 壓干燥得到所述的奧沙利鉑化合物晶體。
[0022] 制備得到的奧沙利鉑晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。