一種高純度比阿培南的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法,特別涉及一種高純度比阿培南的制備方 法。
【背景技術(shù)】:
[0002] 比阿培南,化學(xué)名為6-[[(4R,5S,6巧-2-駿基-6-[(lR)-l-輕己基]-4-甲 基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)化2. 0]庚-2-帰-3-基]硫]-6, 7-二氨-5H-化哇并[1,2-a] [1,2,4]H哇-4-鐵內(nèi)鹽,是一種1目-甲基碳青霉帰類抗生素,抗菌譜廣,對腎脫氨膚酶 DHP-I比美羅培南穩(wěn)定,不需與DHP-I抑制劑或腎尿細胞抑制劑聯(lián)合用藥,臨床廣泛應(yīng)用于 革蘭陰性需氧菌、革蘭陽性需氧菌和厭氧菌引起的急慢性感染,對革蘭陰性菌的活性優(yōu)于 亞肢培南,對革蘭陽性菌的活性與亞肢培南相似,對整形手術(shù)感染、婦科感染W(wǎng)及耳鼻喉感 染均有較好的療效,己經(jīng)在全世界多個國家上市。
[0003] 比阿培南有多種制備方法,文獻報道的方法是W式II化合物和式III化合物為原料 經(jīng)縮合得到式IV化合物,再去保護而得到比阿培南(式I);
[0004]
【主權(quán)項】
1. 一種高純度比阿培南的制備方法,其特征在于,所述方法步驟如下: 步驟1,化合物V和式化合物VI在乙腈溶劑中,在少量N,N-二甲基甲酰胺和有機堿存 在下,經(jīng)縮合反應(yīng)得到式W化合物;
其中,R2為可催化氫化的羧基保護基團;化合物VI的Γ為帶負電荷的離子;化合物VI 的用量為化合物V摩爾量的0. 9至2倍,N,N-二甲基甲酰胺的用量為乙腈體積的0. 1%至 10%,所采用的有機堿,用量的為化合物V重量的0. 1至1倍,反應(yīng)溫度為室溫至零下30°C, 反應(yīng)時間為1至20小時; 步驟2,在醇類溶劑和非質(zhì)子極性有機溶劑的混合液中,在催化劑和有機堿的存在下, 催化氫化去除化合物W的羧酸保護基,再將反應(yīng)混合液過濾,濾餅加入水中攪拌,過濾,合 并濾液,攪拌下,加入有機溶劑,析出結(jié)晶,過濾,干燥得到比阿培南;
其中醇類溶劑為Cl-ClO的直鏈或支鏈烷基一元醇、二元醇或三元醇的一種或二種 以上混合物,非質(zhì)子極性有機溶劑選自下列溶劑中的一種或兩種以上的混合物:甲酰胺、 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉酮,二甲亞 砜、環(huán)丁砜,用量為0. 5至5倍,所用的有機堿可中和產(chǎn)生的氫離子,用量為化合物W的0. 1 至1倍,所用催化劑,用量為化合物W重量的1至50%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其特征在于,步驟1中,R2選自芐基、硝基芐基或C1-C4 烷氧基芐基;化合物VI的Γ為帶負電荷的離子,選自:cr、CH 3S(V或CF3COCT ;化合物VI的用 量為化合物V摩爾量的I. 0至1. 5倍;N,N-二甲基甲酰胺的用量為乙腈體積的0. 5至5%。 所采用的有機堿,選自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺,用量的為化合物V重量的0. 15至0. 5 ; 步驟1中,反應(yīng)溫度為l〇°C至零下20°C,反應(yīng)時間為5至15小時。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其特征在于,步驟1中,化合物VI的用量為化合物V摩 爾量的I. 1至1. 3倍;N,N-二甲基甲酰胺的用量為乙腈體積的2-4% ;所采用的有機堿,選 自三乙胺、N,N-二異丙基乙胺,用量的為化合物V重量的0. 2至0. 35倍;反應(yīng)溫度為零下 5至-15°C ;反應(yīng)時間為7至9小時。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其特征在于,步驟2中,其中醇類溶劑選自:甲醇,乙 醇,正丙醇,異丙醇,正丁醇的一種或二種以上混合物,用量為化合物W重量的4-8倍;非質(zhì) 子極性有機溶劑選自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、 1,3-二甲基咪唑啉酮,二甲亞砜、環(huán)丁砜,用量為化合物W重量1至3倍;所用的有機堿選 自2, 6-二甲基吡陡,用量為化合物W的0. 2至0. 8倍;所用催化劑,選自含鈀或含鉬化合 物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其特征在于,步驟2中, 催化氫化反應(yīng)的壓力為〇· 1至5MPa ; 催化氫化反應(yīng)溫度為0至80°C ; 催化氫化反應(yīng)時間為10分鐘至4小時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其特征在于,步驟2中,其中醇類溶劑選自:甲醇,乙 醇,正丙醇,異丙醇,正丁醇的一種或二種以上混合物,用量為化合物W重量的5-7倍;非質(zhì) 子極性有機溶劑選自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、 1,3-二甲基咪唑啉酮,二甲亞砜、環(huán)丁砜,用量為1. 5至2. 5倍;所用的有機堿選自2, 6-二 甲基吡啶,用量為化合物W的0. 4至0. 6倍;所用催化劑,選自鈀炭、鈀沸石、鉬炭或者二氧 化鉬,用量為化合物W重量的5至40%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其特征在于,步驟2中, 催化氫化反應(yīng)的壓力為1至3MPa ; 催化氫化反應(yīng)溫度為20至60°C ; 催化氫化反應(yīng)時間為15分鐘至2小時。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其特征在于,步驟2中, 催化氫化反應(yīng)溫度為30至45°C ; 催化氫化反應(yīng)時間為20至60分鐘; 催化氫化反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)混合物過濾,濾餅加入水中攪拌,水的溫度為室溫至 95°C,水的用量為化合物W重量的5至50倍,過濾,合并濾液,加入的有機溶劑選自甲醇、乙 醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、或丁酮,其用量為水重量的1至10倍。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其特征在于,步驟2中,催化氫化反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng) 混合物過濾,濾餅加入水中攪拌,水的溫度為40至80°C,水的用量為化合物W重量的15至 30倍,過濾,合并濾液,加入的有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、或丁酮,其用 量為水重量的2至8倍。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法,其特征在于,步驟2中,催化氫化反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng) 混合物過濾,濾餅加入水中攪拌,水的溫度為50至65°C,水的用量為化合物W重量的20至 25倍,過濾,合并濾液,加入的有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、或丁酮,其用 量為水重量的3至6倍。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種高純度比阿培南的制備方法,本發(fā)明首先通過式Ⅴ化合物和式Ⅵ化合物在乙腈溶劑中,在少量N,N-二甲基甲酰胺和有機堿存在下,經(jīng)縮合反應(yīng)得到式Ⅶ化合物;然后在醇類溶劑和非質(zhì)子極性有機溶劑的混合液中,在催化劑和有機堿的存在下,催化氫化去除式Ⅶ化合物的羧酸保護基,再將反應(yīng)混合液過濾,濾餅加入水中攪拌,過濾,合并濾液,攪拌下,加入有機溶劑,析出結(jié)晶,過濾,干燥得到比阿培南。
【IPC分類】C07D519-06
【公開號】CN104829633
【申請?zhí)枴緾N201410049296
【發(fā)明人】徐學(xué)宇, 孟巍, 郁達熹, 王國成
【申請人】天士力控股集團有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2014年2月12日