專利名稱：比阿培南的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及比阿培南的制備方法。
背景技術(shù)：
碳青霉烯類抗生素是20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)、90年代發(fā)展起來(lái)的一類新型的非典型 β -內(nèi)酰胺類廣譜抗生素。碳青霉烯類藥物對(duì)革蘭陰性菌的外膜透過(guò)性很好，也能適度透過(guò)革蘭陽(yáng)性菌的胞壁粘肽層，屬?gòu)V譜抗菌藥物。碳青霉烯抗生素能與革蘭陰性菌的ΡΒΡ-2與 ΡΒΡ-3結(jié)合，或者與革蘭陽(yáng)性菌的PBP-I與ΡΒΡ-2結(jié)合顯示出很強(qiáng)的殺菌活性。碳青霉烯抗生素對(duì)大多數(shù)β “內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)超廣譜β “內(nèi)酰胺酶(ESBLs)亦穩(wěn)定，分子中的β -內(nèi)酰胺環(huán)不容易被β-內(nèi)酰胺酶水解失活。第一個(gè)上市的碳青霉烯類抗生素是默克公司的亞胺培南，于1985年應(yīng)用于臨床。 但亞胺培南易被腎脫氫肽酶I(DHP-I)降解而失效，且因其在腎內(nèi)高度代謝和潛在的腎毒性，便開(kāi)發(fā)了 DHP-I抑制劑——西司他丁，西司他丁與亞胺培南合用，可阻止后者腎內(nèi)代謝并消除腎毒性。1994年三共公司上市的帕尼培南對(duì)DHP-I的穩(wěn)定性比亞胺培南好，但仍有部分在體內(nèi)降解、經(jīng)腎排泄，具有一定腎毒性，需與有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑_苯甲酰胺丙酸 (倍他米隆)聯(lián)合使用來(lái)降低腎毒性。亞胺培南、帕尼培南屬于第一代碳青霉烯類抗生素。 后來(lái)研究表明，在C-I位引入甲基，可增強(qiáng)碳青霉烯的化學(xué)穩(wěn)定性及對(duì)DHP-I的穩(wěn)定性。此后開(kāi)發(fā)上市的甲基碳青霉烯類藥物如住友公司的美羅培南、默克公司的厄他培南、氰胺公司的比阿培南、鹽野義公司的多尼培南和氰胺公司的替比培南酯等屬于第二代碳青霉烯類抗生素。比阿培南是美國(guó)氰胺制藥公司開(kāi)發(fā)的新型1 β -甲基碳青霉烯類抗生素，2002年3 月首次在日本上市，對(duì)DHP-I穩(wěn)定。比阿培南與主要的青霉素結(jié)合蛋白高度結(jié)合，具有廣譜抗菌活性，對(duì)革蘭陰性菌的活性優(yōu)于亞胺培南，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性優(yōu)于美羅培南，并能耐受多種β -內(nèi)酰胺酶的水解，耐藥性較其他β -內(nèi)酰胺類抗生素低。而且對(duì)耐藥的綠膿桿菌、厭氧菌等均具有較強(qiáng)的抗菌活性。比阿培南化學(xué)名稱為6-[(4札55，6幻-2-羧基-6-[(110-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3、2、0]庚-2-烯-3-基]硫基-6，7-二氫-5Η-吡唑并[1，2-α ] [1,2,4]三唑-4-鐺內(nèi)鹽，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種比阿培南的制備方法，其包括以下步驟(a)以具有式I化合物為原料，在水和有機(jī)溶劑的混合液中，與吐進(jìn)行催化氫化反應(yīng)， 脫除保護(hù)基R ；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于所述羧基保護(hù)基R包括 Cl C8的成酯性烷基、C3 C8的鏈烯基、C7 C19的芳香烷基、C6 C12的芳香基、Cl C12的氨基或C3 C12的烴化甲基烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的比阿培南的制備方法，其特征在于所述Cl C8的成酯性烷基包括甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、碘乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三氯乙基或叔丁基；C3 C8的鏈烯基包括丙烯基、乙烯基、異丙烯基、苯丙烯基或己烯基；C7 C19的芳香烷基包括芐基、甲基芐基、二甲基芐基、甲氧基芐基、乙氧基芐基、對(duì)硝基芐基、氨基芐基、 二苯甲基、苯乙基、三苯甲基、二叔丁基羥基芐基或苯甲酰甲基；C6 C12的芳香基包括苯基、甲苯基、二異丙基苯基、二甲苯基、三氯苯基或五氯苯基；Cl C12的氨基包括丙酮肟或苯乙酮肟；C3 C12的烴化甲基烷基包括三甲基硅烷基、二甲基甲氧基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的比阿培南的制備方法，其特征在于所述羧基保護(hù)基R為對(duì)硝基芐基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(a)中的有機(jī)溶劑包括Cl C4的鹵代烷烴、Cl C4的腈類、Cl C4的醇類、Cl C4的酮類、Cl C8的乙酸酯、Cl C4的醚、C3 C4的酰胺或C6 ClO的含苯溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的比阿培南的制備方法，其特征在于所述Cl C4的鹵代烷烴包括二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；Cl C4的腈類包括乙腈或丙腈；Cl C4的醇類包括甲醇或乙醇；Cl C4的酮類包括丙酮或丁酮；Cl C8的乙酸酯包括乙酸乙酯或乙酸甲酯；Cl C4的醚包括乙醚或四氫呋喃；C3 C4的酰胺包括二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺； C6 ClO的含苯溶劑包括甲苯、二甲苯或氯苯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(a)中的有機(jī)溶劑為四氫呋喃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(a)中所用催化劑為鈀碳、氫氧化鈀、乙酸鈀、鉬碳、二氧化鉬或鎳，且所述催化劑的用量為具有式I化合物的重量的5 50%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(a)中氫化時(shí)的壓力為1 100Kg/m2
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(a)中氫化時(shí)的壓力為4 20Kg/m2
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(a)中氫化時(shí)的反應(yīng)溫度為0 100°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(a)中氫化時(shí)的反應(yīng)溫度為10 30°C
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(a)中所述的反應(yīng)時(shí)間為0. 5 5小時(shí)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于在步驟(a)反應(yīng)完成后的60分鐘內(nèi)執(zhí)行步驟(b)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的比阿培南的制備方法，其特征在于在步驟(a)反應(yīng)完成后的20分鐘內(nèi)執(zhí)行步驟(b)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(b)中所述的pH 值為3 6。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(b)中所述的有機(jī)堿為芳香含氮雜環(huán)、脂肪族三元胺或脂肪族二元胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的比阿培南的制備方法，其特征在于所述芳香含氮雜環(huán)有機(jī)堿包括吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或吡咯；脂肪族三元胺有機(jī)堿包括三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶或三丁胺；脂肪族二元胺有機(jī)堿包括乙二胺、丙二胺、丁二胺、哌啶、嗎啉、 甲基乙基胺或四氫吡咯。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(b)中所述的有機(jī)堿為N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶或4- 二甲氨基吡啶。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(c)中的有機(jī)溶劑包括Cl C4的腈類、Cl C4的醇類、Cl C4的酮類、Cl C4的醚或C3 C6的酰胺。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的比阿培南的制備方法，其特征在于所述Cl C4的腈類包括乙腈或丙腈；Cl C4的醇類包括甲醇、乙醇或異丙醇；Cl C4的酮類包括丙酮或丁酮；Cl C4的醚包括四氫呋喃；C3 C6的酰胺包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-吡咯烷酮。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(c)中的有機(jī)溶劑為丙酮或乙醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(c)中結(jié)晶溫度為 0 100°C。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(c)中結(jié)晶溫度為0 25°C
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(c)中結(jié)晶時(shí)間為 0. 5 3小時(shí)。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)所述的比阿培南的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括(d)將步驟(c)所得比阿培南結(jié)晶加入到水和有機(jī)酸中，再加入醇或酮重結(jié)晶。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(d)中的醇為 Cl C4的醇類，酮為Cl C4的酮類。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(d)中的醇為乙醇，酮為丙酮。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(d)中的有機(jī)酸為Cl ClO的脂肪酸或C7 ClO的芳香酸。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的比阿培南的制備方法，其特征在于所述Cl ClO的脂肪酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丁二酸、丙二酸、草酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、富馬酸或丙酮酸； C7 ClO的芳香酸包括苯甲酸，水楊酸或酒石酸。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(d)中的有機(jī)酸為乙酸或丙酸。
32.根據(jù)權(quán)利要求26所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(d)中結(jié)晶溫度為 100°C。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(d)中結(jié)晶溫度為0 25°C
34.根據(jù)權(quán)利要求26所述的比阿培南的制備方法，其特征在于步驟(d)中結(jié)晶時(shí)間為0. 5 3小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種比阿培南的制備方法，以具有式I化合物為原料，在水和有機(jī)溶劑的混合溶劑中，與H2進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，反應(yīng)后立即加入有機(jī)堿調(diào)節(jié)pH值，再加入有機(jī)溶劑析出比阿培南結(jié)晶，晶體在水和有機(jī)酸以及醇或酮中重結(jié)晶得到比阿培南精制品。本發(fā)明的制備方法，操作簡(jiǎn)單，氫化時(shí)不需要緩沖鹽調(diào)節(jié)pH值，氫化后不需要樹脂純化，不需要特殊設(shè)備，用水量大大減少，收率高，所得到產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D519/06GK102212077SQ20101014169
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2010年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月8日
發(fā)明者俞雄, 劉相奎, 朱雪焱, 楊玉雷, 沈裕輝, 袁哲東 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院