一種制備吩嗪-1-羧酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種農(nóng)藥活性組分的制備方法，尤其是涉及一種具有抗真菌活性的制 備吩嗦-1-駿酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吩嗦-1-駿酸是交通大學(xué)通過生物發(fā)酵法制得的廣譜農(nóng)作物病原真菌抑制劑，是 抗瓜果蔬菜和農(nóng)作物病蟲害農(nóng)藥制劑的活性成分，水稻紋枯病的農(nóng)藥制劑的活性成分。
[0003]J.Agric.FoodChem. 2010, 58, 365 1-3660 ;J.Med.Qiem.，2000,43,1350 ;J.Med. 化em.，1987, 30,843.報道了由苯胺和2-漠-3-硝基苯甲酸經(jīng)化urdan-叫Imann反應(yīng)得到 取代二苯胺，再關(guān)環(huán)得到吩嗦-1-駿酸。此法所用原料2-漠-3硝基苯甲酸價格昂貴不易 得。J.化g.化em.，1955, 20, 797報道了由3-硝基苯胺經(jīng)己醜基保護(hù)、硝化、去保護(hù)、重氮化、 氯化、與苯胺偶聯(lián)，關(guān)環(huán)、氯基水解制得吩嗦-1-駿酸。此法反應(yīng)步驟長，硝化選擇性不高， 且需用劇毒品氯化軸。
[0004] CN1340609報道由生物發(fā)酵法開發(fā)的生物農(nóng)藥"申嗦霉素"，其主要成分為吩 嗦-1-駿酸，CN101973946報道了其衍生物的合成。此類物質(zhì)能廣譜抑制各種農(nóng)作物病原真 菌，比如對黃瓜和西瓜的枯萎病、甜瓜的蔓枯病、水稻紋枯病、辣椒的根腐病等病害有非常 好的防治作用。一方面生物發(fā)酵法制備吩嗦-1-駿酸面臨設(shè)備投資大，生產(chǎn)效率低，成本高 等問題，此外現(xiàn)有的合成方法存在原料不易得、反應(yīng)步驟過長、選擇性和收率低等問題；因 此尋求一條高效的合成路線就成為本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種制備吩 嗦-1-駿酸的方法。
[0006] 本發(fā)明的目的可W通過W下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0007] -種制備吩嗦-1-駿酸的方法，采用W下步驟：
[000引 （1) 2-漠-3硝基苯甲酸的合成
[0009] 苯胺與水合氯酵和輕胺反應(yīng)產(chǎn)生a-巧基己醜苯胺，然后用濃硫酸處理得到說 紅，說紅與雙氧水反應(yīng)得到2-氨基-3硝基苯甲酸，然后經(jīng)San血eyer反應(yīng)制得2-漠-3硝 基苯甲酸；
[0010] (2)吩嗦-1-駿酸的合成
[0011] 制備得到的2-漠-3硝基苯甲酸與苯胺經(jīng)化urdan-uilmann反應(yīng)得到取代二苯 胺，再關(guān)環(huán)即制備得到吩嗦-1-駿酸。
[001引所述的a-巧基己醜苯胺采用W下步驟巧1|備得到：
[0013] 將水合氯酵、鹽酸輕胺、無水硫酸軸按重量比為20-30 : 60-80 : 20-30混合并溶 于水中，加熱到65C，向其中加入2-硝基苯胺的息濁液，2-硝基苯胺與水合氯酵的重量比 為20-30 : 20-30,保溫反應(yīng)2化后降溫至5-8C，保溫化，過濾得到黃色固體即為a-巧基 己醜苯胺。
[0014] 制備得到的a-巧基己醜苯胺與濃硫酸按質(zhì)量比為20-30 : 120-140混合，加熱 至9(TC反應(yīng)化，得到的反應(yīng)液置于冰水中，控制溫度為5C渾滅反應(yīng)化，制備得到說紅。
[0015] 向制備得到的說紅中滴加氨氧化軸溶液并攬拌，于冰水浴冷卻至2C，滴加 30wt%雙氧水，說紅與雙氧水的質(zhì)量比為20-30 : 7-10,控制溫度不超過8°C，滴加結(jié)束后， 自然升溫至2(TC，攬拌15h，過濾后將調(diào)節(jié)濾液的抑至2,再利用己酸己醋萃取，得到2-氨 基-3硝基苯甲酸。
[0016] 所述的2-漠-3硝基苯甲酸采用W下方法制備得到：
[0017] a、將濃硫酸在冰水浴冷卻至15C，分多次加入亞硝酸，濃硫酸與亞硝酸的質(zhì)量比 為700-750 : 50-60,加入亞硝酸時控制溫度不超過35°C，然后加熱到7(TC，使固體全部溶 解，再降溫至8C，加入2-氨基-3-硝基苯甲酸的冰醋酸溶液，濃硫酸與2-氨基-3-硝基苯 甲酸的質(zhì)量比為700-750 : 100,控制溫度不超過18°C，加入完畢后，升溫至4(TC保溫化， 形成重氮鹽；
[0018] b、將漠化亞銅與40wt%的氨漠酸溶液按質(zhì)量比為150-180 : 1200-1300在冰水浴 冷卻至4C，加入步驟a制備得到的重氮鹽，加入重氮鹽時控制溫度不超過1(TC，然后去冰 水浴，攬拌比后加熱到70-8(TC，保溫反應(yīng)化，將反應(yīng)液倒入到冰水中，析出產(chǎn)品，5C保溫 2h，過濾干燥得到2-漠-3硝基苯甲酸。
[0019] 所述的吩嗦-1-駿酸采用W下步驟制備得到：
[0020] a、將2-漠-3-硝基苯甲酸在DMF中攬拌溶解，然后加入碳酸鐘及苯胺，2-漠-3-硝 基苯甲酸、碳酸鐘及苯胺的質(zhì)量比為80-100 : 250-260 : 80-100,加熱到9(TC，保溫反應(yīng) 6-18h，減壓蒸除DMF，加入水后用氯仿萃取一次。水相調(diào)節(jié)抑值為3,析出的產(chǎn)品于5C保 溫化，過濾干燥，得到2-苯胺基3-硝基苯甲酸；
[0021] b、向2-苯胺基3-硝基苯甲酸的己醇（200g)溶液中加入測氨化軸加熱回流，回流 化后補(bǔ)加測氨化軸，重復(fù)反應(yīng)至回流20h，回收己醇。加入水及活性炭回流脫色。過濾后濾 液調(diào)節(jié)抑值為2,析出的固體于5C保溫化，過濾干燥后進(jìn)行重結(jié)晶，制備得到吩嗦-1-駿 酸。
[0022] 作為優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟a在保溫反應(yīng)過程中還可W補(bǔ)加入苯胺。
[0023] 制備得到的吩嗦-1-駿酸還可W經(jīng)衍生化得到吩嗦-1-駿酸衍生物。
[0024]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一條簡便、經(jīng)濟(jì)合成吩嗦-1-駿酸及其衍生物的 方法。本發(fā)明用價廉易得的苯胺為原料，先合成說紅，然后開環(huán)、經(jīng)San血eyer反應(yīng)制得 2-漠-3-硝基苯甲酸，所得2-漠-3-硝基苯甲酸與苯胺經(jīng)化urdan-Ullmann反應(yīng)得到取 代二苯胺，最后關(guān)環(huán)得到吩嗦-1-駿酸。經(jīng)六步反應(yīng)后總收率高達(dá)32~47%，每步反應(yīng)收 率均高于80%。反應(yīng)原料易得、反應(yīng)條件溫和、易于控制、且易于后處理，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 相對于目前發(fā)酵粉生產(chǎn)申嗦霉素，此法可大幅度降低成本。
【具體實(shí)施方式】
[00巧]下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0026]A、2-漠-3硝基苯甲酸的合成
[0027]苯胺與水合氯酵和輕胺反應(yīng)產(chǎn)生a-巧基己醜苯胺，然后用濃硫酸處理得到說 紅。說紅與雙氧水反應(yīng)得到2-氨基-3硝基苯甲酸，然后經(jīng)San血eyer反應(yīng)制得2-漠-3 硝基苯甲酸。
[0028]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，該方法采用以下步驟： (1) 2-溴-3硝基苯甲酸的合成 苯胺與水合氯醛和羥胺反應(yīng)產(chǎn)生α -肟基乙酰苯胺，然后用濃硫酸處理得到靛紅，靛 紅與雙氧水反應(yīng)得到2-氨基-3硝基苯甲酸，然后經(jīng)Sandmeyer反應(yīng)制得2-溴-3硝基苯 甲酸； (2) 吩嗪-1-羧酸的合成 制備得到的2-溴-3硝基苯甲酸與苯胺經(jīng)Jourdan-Ullmann反應(yīng)得到取代二苯胺，再 關(guān)環(huán)即制備得到吩嗪-1-羧酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，所述的α-肟基 乙酰苯胺采用以下步驟制備得到： 將水合氯醛、鹽酸羥胺、無水硫酸鈉按重量比為20-30 : 60-80 : 20-30混合并溶于 水中，加熱到65°C，向其中加入2-硝基苯胺的懸濁液，2-硝基苯胺與水合氯醛的重量比為 20-30 : 20-30,保溫反應(yīng)20h后降溫至5-8°C，保溫2h，過濾得到黃色固體即為α-肟基乙 酰苯胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，制備得到的 α -肟基乙酰苯胺與濃硫酸按質(zhì)量比為20-30 : 120-140混合，加熱至90°C反應(yīng)2h，得到的 反應(yīng)液置于冰水中，控制溫度為5°C淬滅反應(yīng)2h，制備得到靛紅。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，向制備得到的靛 紅中滴加氫氧化鈉溶液并攪拌，于冰水浴冷卻至2°C，滴加30wt %雙氧水，靛紅與雙氧水的 質(zhì)量比為20-30 : 7-10,控制溫度不超過8°C，滴加結(jié)束后，自然升溫至20°C，攪拌15h，過 濾后將調(diào)節(jié)濾液的PH至2,再利用乙酸乙酯萃取，得到2-氨基-3硝基苯甲酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，所述的2-溴-3 硝基苯甲酸采用以下方法制備得到： a、 將濃硫酸在冰水浴冷卻至15°C，分多次加入亞硝酸，濃硫酸與亞硝酸的質(zhì)量比為 700-750 : 50-60,加入亞硝酸時控制溫度不超過35°C，然后加熱到70°C，使固體全部溶解， 再降溫至8°C，加入2-氨基-3-硝基苯甲酸的冰醋酸溶液，濃硫酸與2-氨基-3-硝基苯甲 酸的質(zhì)量比為700-750 : 100,控制溫度不超過18°C，加入完畢后，升溫至40°C保溫2h，形 成重氮鹽； b、 將溴化亞銅或氯化亞銅與40wt %的氫溴酸溶液或35wt %的鹽酸按質(zhì)量比為 150-180 : 1200-1300在冰水浴冷卻至4°C，加入步驟a制備得到的重氮鹽，加入重氮鹽時 控制溫度不超過KTC，然后去冰水浴，攪拌Ih后加熱到70-80°C，保溫反應(yīng)2h，將反應(yīng)液倒 入到冰水中，析出產(chǎn)品，5°C保溫2h，過濾干燥得到2-溴-3硝基苯甲酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，所述的吩 嗪-1-羧酸采用以下步驟制備得到： a、 將2-溴-3-硝基苯甲酸在DMF中攪拌溶解，然后加入碳酸鉀及苯胺，2-溴-3-硝 基苯甲酸、碳酸鉀及苯胺的質(zhì)量比為80-100 : 250-260 : 80-100,加熱到90°C，保溫反應(yīng) 6-18h，減壓蒸除DMF，加入水后用氯仿萃取一次，水相調(diào)節(jié)pH值為3,析出的產(chǎn)品于5°C保溫 2h，過濾干燥，得到2-苯胺基3-硝基苯甲酸； b、 向2-苯胺基3-硝基苯甲酸的醇溶液中加入硼氫化鈉加熱回流，回流2h后補(bǔ)加硼氫 化鈉，重復(fù)反應(yīng)至回流20h，回收溶劑，加入水及活性炭回流脫色，過濾后濾液調(diào)節(jié)pH值為 2,析出的固體于5°C保溫2h，過濾干燥后利用醇或酯進(jìn)行重結(jié)晶，制備得到吩嗪-1-羧酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種制備吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，步驟a在保溫反 應(yīng)過程中還可以補(bǔ)加入苯胺。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備吩嗪-1-羧酸的方法，其特征在于，制備得到的吩 嗪-1-羧酸還可以經(jīng)衍生化得到吩嗪-1-羧酸衍生物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備吩嗪-1-羧酸的方法，苯胺與水合氯醛和羥胺反應(yīng)產(chǎn)生α-肟基乙酰苯胺，然后用濃硫酸處理得到靛紅，靛紅與雙氧水反應(yīng)得到2-氨基-3硝基苯甲酸，然后經(jīng)Sandmeyer反應(yīng)制得2-溴-3硝基苯甲酸；制備得到的2-溴-3硝基苯甲酸與苯胺經(jīng)Jourdan-Ullmann反應(yīng)得到取代二苯胺，再關(guān)環(huán)即制備得到吩嗪-1-羧酸。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明原料易得、反應(yīng)易于控制、反應(yīng)條件溫和且易于后處理，總收率高達(dá)32～47％，適合工業(yè)化生產(chǎn)，相對于目前發(fā)酵粉生產(chǎn)申嗪霉素，此法可大幅度降低成本。
【IPC分類】C07D241-46
【公開號】CN104829544
【申請?zhí)枴緾N201410045805
【發(fā)明人】李宗成, 季秀芳, 謝思勉, 田曉宏
【申請人】上海泰禾化工有限公司, 南通泰禾化工有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2014年2月8日