蘭索拉唑中間體2-羥甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的分離純化方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】蘭索拉唑中間體2-羥甲基-3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基)吡啶的分離純化方法
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的分離純化方法領(lǐng)域，尤其是蘭索拉唑中間體2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的分離純化方法。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004]蘭索拉挫(Lansoprazole)是繼奧美拉挫(Omeprazole)之后的第二個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，由日本武田公司研制，最初于1991年在法國(guó)上市。它通過(guò)抑制胃粘膜壁細(xì)胞的質(zhì)子泵，即抑H+/K+2ATP酶的活性，持續(xù)而有力地抑制胃酸的分泌，對(duì)胃、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎及卓-艾氏結(jié)合癥均有良好的治療作用。2-羥甲基-3-甲基_4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶是合成蘭索拉唑的重要中間體，現(xiàn)有的合成方法得到的是2-輕甲基-3-甲基-4- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)P比啶的粗品，其中含有大量的雜質(zhì)，不利于后期的物質(zhì)合成和使用，嚴(yán)重的影響了產(chǎn)品質(zhì)量的提高。另外在《蘭索拉唑中間體2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的合成工藝研宄》中，披露了通過(guò)酸堿中和萃取除油得白色化合物，這種方法存在分離純化效果較差，會(huì)在分離過(guò)程中引入新的雜質(zhì)的缺陷。總之文獻(xiàn)報(bào)道或?qū)嶒?yàn)工業(yè)化生產(chǎn)中，2-羥甲基-3-甲基_4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的分離純化方法效果不佳，特別是顏色很難達(dá)到商品化要求。
[0005]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了克服現(xiàn)有技術(shù)中蘭索拉唑中間體2-羥甲基-3-甲基_4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶分離純化效果不佳的缺陷，提供蘭索拉唑中間體2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的分離純化方法。
[0007]本發(fā)明通過(guò)下述方案實(shí)現(xiàn):
蘭索拉唑中間體2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的分離純化方法，包括以下步驟:
將2-羥甲基-3-甲基_4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品在常壓或者減壓下加熱升華，氣化的2-羥甲基-3-甲基-4- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶冷卻凝華得到2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶一次分離純化產(chǎn)物，將得到的2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶一次分離純化產(chǎn)物加入溶劑中，攪拌混勻后再在溶劑中加入脫色劑，加熱攪拌并且趁熱濾去脫色劑，得到的濾液進(jìn)行冷卻重結(jié)晶，濾取結(jié)晶物，將結(jié)晶物加熱干燥即得到2-輕甲基-3-甲基-4-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)P比啶成品。
[0008]所述減壓下加熱升華是指在升華過(guò)程開(kāi)始處于常壓下，然后啟動(dòng)真空泵減壓至3?5mmHg，減壓下加熱升華的加熱溫度為130-150攝氏度。
[0009]常壓下加熱升華的加熱溫度為180-190攝氏度。
[0010]所述2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2_三氟乙氧基)吡啶一次分離純化產(chǎn)物與溶劑、脫色劑的質(zhì)量比為10:15-50:1-3。
[0011]2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶一次分離純化產(chǎn)物在常溫下加入溶劑中，加入脫色劑后升溫至60-70攝氏度并且攪拌1-3小時(shí)，然后趁熱濾去脫色劑。
[0012]進(jìn)行濾液重結(jié)晶時(shí)，將濾液冷卻至0-10攝氏度并保持3-6小時(shí)，濾取的結(jié)晶物在70-80攝氏度下干燥2_4小時(shí)得到2-輕甲基-3-甲基-4-(2，2, 2- 二氟乙氧基)卩比啶成品。
[0013]所述脫色劑為活性炭、硅藻土、分子篩、活性白土中的一種。
[0014]所述重結(jié)晶用甲醇水溶液作為溶劑。
[0015]所述甲醇水溶液中甲醇的體積濃度為30%_40%。
[0016]本發(fā)明的有益效果為:
本發(fā)明蘭索拉唑中間體2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的分離純化方法米用升華的方法對(duì)將2_輕甲基_3_甲基_4_(2，2, 2_ 二氣乙氧基)卩比啶粗品進(jìn)行升華處理，2-羥甲基-3-甲基_4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品中的2-羥甲基-3-甲基-4-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)卩比啶會(huì)升華為2-輕甲基-3-甲基-4-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)P比啶氣體，這樣就與制備過(guò)程中各種雜質(zhì)分離，然后2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶氣體再冷卻凝華為2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶一次分離純化產(chǎn)物，再經(jīng)過(guò)重結(jié)晶并且干燥后得到2-羥甲基-3-甲基-4- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶成品，在工藝中加入脫色劑脫色步驟，可以對(duì)產(chǎn)品中的顏色進(jìn)行有效的清除，通過(guò)脫色劑也可以對(duì)一些雜質(zhì)進(jìn)行吸附分離，提升分離純化效果。本分離純化方法處理可得到色澤較好的產(chǎn)品，工藝條件溫和，且產(chǎn)品中的純度達(dá)到99.8%以上，成品純度高，具有較高的市場(chǎng)價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0017]下面對(duì)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明:
實(shí)施例1
蘭索拉唑中間體2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的分離純化方法，包括以下步驟:
將2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品在減壓下加熱升華，氣化的2-羥甲基-3-甲基-4- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶冷卻凝華得到2-羥甲基-3-甲基-4- (2，2，2-三氟乙氧基)吡啶一次分離純化產(chǎn)物，將得到的2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶一次分離純化產(chǎn)物加入溶劑中，攪拌混勻后再在溶劑中加入脫色劑，加熱攪拌并且趁熱濾去脫色劑，得到的濾液進(jìn)行冷卻重結(jié)晶，濾取結(jié)晶物，將結(jié)晶物加熱干燥即得到2-輕甲基-3-甲基-4-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)P比啶成品。
[0018]所述減壓下加熱升華是指在升華過(guò)程開(kāi)始處于常壓下，然后啟動(dòng)真空泵減壓至3mmHg，減壓下加熱升華的加熱溫度為150攝氏度。所述2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶一次分離純化產(chǎn)物與溶劑、脫色劑的質(zhì)量比為10: 50:3。2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶一次分離純化產(chǎn)物在常溫下加入溶劑中，加入脫色劑后升溫至70攝氏度并且攪拌3小時(shí)，然后趁熱濾去脫色劑。進(jìn)行濾液重結(jié)晶時(shí)，將濾液冷卻至O攝氏度并保持6小時(shí)，濾取的結(jié)晶物在80攝氏度下干燥4小時(shí)得到2-羥甲基-3-甲基-4-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)卩比啶成品。
[0019]所述脫色劑為硅藻土，脫色劑可以對(duì)產(chǎn)品中的顏色進(jìn)行有效的清除，通過(guò)脫色劑也可以對(duì)一些雜質(zhì)進(jìn)行吸附分離，提升分離純化效果。所述重結(jié)晶用甲醇水溶液作為溶劑。所述甲醇水溶液中甲醇的體積濃度為40%。本實(shí)施例所得2-羥甲基-3-甲基_4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶成品顏色為白色，產(chǎn)品的色澤很好，用高效液相色譜法對(duì)成品進(jìn)行成分檢測(cè)，其中2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的純度為99.87%，產(chǎn)品的收率為94.82%，成品的各項(xiàng)指標(biāo)符合規(guī)定。
[0020]實(shí)施例2
蘭索拉唑中間體2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的分離純化方法，包括以下步驟:
將2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶粗品在減壓下加熱升華，所述減壓下加熱升華是指在升華過(guò)程開(kāi)始處于常壓下，然后啟動(dòng)真空泵減壓至5mmHg，減壓下加熱升華的加熱溫度為130攝氏度。
[0021]氣化的2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2_三氟乙氧基)吡啶冷卻凝華得到2_羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶一次分離純化產(chǎn)物，將得到的2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶一次分離純化產(chǎn)物加入溶劑中，攪拌混勻后再在溶劑中加入脫色劑，加熱攪拌并且趁熱濾去脫色劑，所述脫色劑為活性炭。得到的濾液進(jìn)行冷卻重結(jié)晶，濾取結(jié)晶物，將結(jié)晶物加熱干燥即得到2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶成品。所述重結(jié)晶用甲醇水溶液作為溶劑。所述甲醇水溶液中甲醇的體積濃度為30%。
[0022]所述2-羥甲基-3-甲基_4-(2，2，2_三氟乙氧基)吡啶一次分離純化產(chǎn)物與溶劑、脫色劑的質(zhì)量比為10:15:1。2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶一次分離純化產(chǎn)物在常溫下加入溶劑中，加入脫色劑后升溫至60攝氏度并且攪拌I小時(shí)，然后趁熱濾去脫色劑。進(jìn)行濾液重結(jié)晶時(shí)，將濾液冷卻至10攝氏度并保持3小時(shí)，濾取的結(jié)晶物在70攝氏度下干燥2小時(shí)得到2-輕甲基-3-甲基-4-(2, 2, 2- 二氟乙氧基)P比啶成品。
[0023]本實(shí)施例所得2_輕甲基_3_甲基-4-(2, 2, 2_ 二氟乙氧基)卩比啶成品顏色為白色，產(chǎn)品的色澤比較好，用高效液相色譜法對(duì)成品進(jìn)行成分檢測(cè)，其中2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的純度為99.87%，成品的各項(xiàng)指標(biāo)符合規(guī)定。
[0024]本實(shí)施例所得2-輕甲基-3-甲基-4-(2, 2, 2_ 二氟乙氧基)R比啶成品顏色為白色，產(chǎn)品的色澤比較好，用高效液相色譜法對(duì)成品進(jìn)行成分檢測(cè)，其中2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的純度為99.35%，產(chǎn)品的收率為93.13%，成品的各項(xiàng)指標(biāo)符合規(guī)定。
[0025]實(shí)施例3
蘭索拉唑中間體2-羥甲基-3-甲基-4-(