一種無(wú)載體[*x]mxbg的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于放射性藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種無(wú)載體[*X]MXBG的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 間碘芐胍（MIBG)屬于胍乙啶的類似物，可在腎上腺髓質(zhì)中濃集，是降甲腎上腺素 神經(jīng)遞質(zhì)（NE)的一種同系物，借助于NE，可以被富含交感神經(jīng)的細(xì)胞所吸收，是一種在診 斷和治療心肌異常及神經(jīng)內(nèi)分泌瘤方面非常寶貴的載體?，F(xiàn)有技術(shù)中廣泛使用以 1311標(biāo)記 的MIBG進(jìn)行顯像和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的診斷和治療。
[0003] 現(xiàn)在國(guó)外臨床上用的[mI]MIBG多數(shù)是通過(guò)1311與MIBG用同位素交換的方法制得 的，這種方法制得的藥物中含有大量的未標(biāo)記的MIBG載體，不僅標(biāo)記率偏低，而且大量臨 床試驗(yàn)證實(shí)，相比于含有未標(biāo)記的MIBG載體的[*I]MIBG，不含有未標(biāo)記的MIBG載體或者未 標(biāo)記的MIBG載體含量較低的[*I]MIBG更有效且副作用更小。也就是說(shuō)在標(biāo)記的[*I]MIBG 中，未標(biāo)記的MIBG載體含量越低，[*I]MIBG會(huì)更有效且副作用更小。
[0004] 為了提高[*I]MIBG的藥效和降低可能的副作用，對(duì)于不含有或含有較低量的未 標(biāo)記的MIBG載體的[*I]MIBG稱之為無(wú)載體[*I]MIBG，所述的無(wú)載體[*I]MIBG因標(biāo)記率 高，且藥效高而副作用小而被廣泛的研究及使用。Hunter課題組報(bào)道了在合成樹(shù)脂上鍵合 錫基團(tuán)的方法制備無(wú)載體[*I]MIBG(其合成路線見(jiàn)下圖)，該方法制得的無(wú)載體[*I]MIBG 簡(jiǎn)單過(guò)濾即可分離，而且無(wú)多余雜質(zhì)，但是合成樹(shù)脂的方法和檢測(cè)比較復(fù)雜，不適用于常規(guī) 實(shí)驗(yàn)室的制備。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種無(wú)載體[*X]MXBG的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 將式A-I所示的間碘芐胍碳酸氫鹽溶于具有強(qiáng)溶解性的溶劑中，隨后加入雙(三烷 基錫)混勻，并整體溶于醚類溶劑中，隨后加入零價(jià)鈀催化劑，進(jìn)行Stille有機(jī)錫反應(yīng)，控制 溫度70-100°C進(jìn)行恒溫反應(yīng)至溶液變黑且顏色不再加深，得到式A-II所示的3-(三烷基 錫基）_芐胍； (2) 將式A-II所示的3-(三烷基錫基）-芐胍加入到含*X的水溶液中，隨后加入酸性 緩沖液和氧化劑溶液混勻，常溫條件下發(fā)生反應(yīng)8-12min，隨后加入過(guò)量的焦亞硫酸鈉終止 反應(yīng)，得到式A-III所示的無(wú)載體[*X]MXBG ;
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)載體[*X]MXBG的制備方法，其特征在于，所述步驟（1沖， 還包括將制得的式A-II所示的3-(三烷基錫基)-芐胍進(jìn)行分離純化的步驟，具體為：將步 驟（1)中反應(yīng)得到的含有式A-II所示的3-(三烷基錫基）-芐胍的溶液旋干；并取常規(guī)溶 劑溶解旋干后的殘留物，隨后水洗所得溶解液，并再次旋干；以甲醇溶解再次旋干后的殘留 物，并用正己烷洗滌所得溶解液，干燥后分離得到淡黃色液體，即為式A-II所示的3-(三烷 基錫基）-芐胍。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的無(wú)載體[*X]MXBG的制備方法，其特征在于，所述步驟（1) 中，所述零價(jià)鈀催化劑為雙三苯基磷二氯化鈀或四（三苯基磷）化鈀。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的無(wú)載體[*X]MXBG的制備方法，其特征在于，所述步驟 (1)中，所述強(qiáng)溶解性的溶劑為DMF或DMSO。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的無(wú)載體[*X]MXBG的制備方法，其特征在于，所述步驟 (1) 中，所述醚類溶劑為四氫呋喃或者1，4-二氧六環(huán)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的無(wú)載體[*X]MXBG的制備方法，其特征在于，所述步驟 (2) 中，所述氧化劑為氯胺-T、雙氧水或過(guò)氧乙酸。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2-6任一所述的無(wú)載體[*X]MXBG的制備方法，其特征在于，所述式 A-II所示的3-(三烷基錫基）-芐胍進(jìn)行分離純化的步驟中，所述進(jìn)行分離的步驟采用制 備型色譜進(jìn)行分離，所述色譜條件為： 色譜柱：C18反相色譜柱； 洗脫：以甲醇-水為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫，具體洗脫程序?yàn)椹朹15min時(shí)，甲醇-水的體 積比由 50% :50% - 100% :0 ; 運(yùn)行溫度為5°C~30°C ; 流速為 〇· 01L/min ~0· 03L/min ; 檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm ; 收集出峰時(shí)間為13~15min下的流出液，收集含有式A-II所示的3-(三烷基錫基)-芐 胍的流份。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的無(wú)載體[*X]MXBG的制備方法，其特征在于，所述步驟 (2)中，還包括將所述式A-III所示的[*X]MXBG進(jìn)行分離純化的步驟，所述分離純化步驟采 用制備型色譜進(jìn)行分離，所述色譜條件為： 色譜柱=C18反相色譜柱； 流動(dòng)相組成為：體積比為1 :2 :27的氯化銨-氨水-甲醇，所述氯化銨的濃度為 0. 8-1. 2mol/L ； 運(yùn)行溫度為5°C~30°C ; 流速為 〇· 〇〇5L/min ~0· 01L/min ; 檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm ; 收集出峰時(shí)間為5min下的流出液，收集含有式A-III所示的[*X]MXBG的流份。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的方法制備得到的無(wú)載體[*X]MXBG。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一所述的無(wú)載體[*X]MXBG的制備方法在制備放射性藥物的領(lǐng) 域中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種無(wú)載體間鹵素芐胍[*X]MXBG的制備方法，通過(guò)以間碘芐胍的碳酸氫鹽為原料，設(shè)計(jì)了合理的反應(yīng)條件，一步得到目標(biāo)化合物無(wú)載體[*X]MXBG的錫前體，反應(yīng)條件溫和，步驟簡(jiǎn)便，產(chǎn)率較高，標(biāo)記率達(dá)到了80%以上，而且不引入多余的雜質(zhì)基團(tuán)，利于后續(xù)無(wú)載體[*X]MXBG的合成。解決了現(xiàn)有技術(shù)中無(wú)載體[*X]MXBG的標(biāo)記率低，產(chǎn)率低，步驟復(fù)雜，雜質(zhì)多的技術(shù)問(wèn)題。
【IPC分類】C07C277-08, C07C279-06, C07B59-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104761421
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410005305
【發(fā)明人】王剛, 陳志明, 吳二明, 汪洋, 黃荷云
【申請(qǐng)人】江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所
【公開(kāi)日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2014年1月6日