包含與載體顆粒結(jié)合的活性劑納米顆粒的干藥物組合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請根據(jù)35 U.S.C § 119(e)要求2013年3月4日提交的美國臨時(shí)申請第 61/772, 095號的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容援引加入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本文描述了用于經(jīng)粘膜給藥（例如鼻內(nèi)給藥或陰道內(nèi)給藥）以及用于其他給藥途 徑的干藥物組合物，其包含干顆粒，所述干顆粒包含活性劑納米顆粒、粘合劑和藥學(xué)上可接 受的載體。還描述了制備和使用這樣的組合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 許多用于全身效應(yīng)的活性劑通過靜脈內(nèi)給藥。然而，靜脈內(nèi)給藥可能不方便并且 需要特殊的醫(yī)學(xué)設(shè)備和受訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員。而且，許多靜脈內(nèi)制劑不穩(wěn)定，且必須在即將使用 前制備。經(jīng)粘膜給藥例如鼻內(nèi)給藥或陰道內(nèi)給藥提供了靜脈內(nèi)給藥的替代方案。然而，經(jīng) 粘膜給藥需要小心的配制。例如，用于鼻內(nèi)給藥的組合物應(yīng)促進(jìn)活性試劑通過鼻粘膜而不 是通過肺途徑吸收。
[0005] 已知孕酮的許多不同的治療用途。例如，孕酮可以用于調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，以支持體外 受精方法以及激素替代治療中的黃體期。用于陰道內(nèi)給藥的組合物可能特別適于這些用 途和相似的用途，這是由于陰道內(nèi)給藥提供將藥物直接且迅速地遞送至預(yù)期作用部位的益 處，同時(shí)避免與例如口服給藥相關(guān)的首過作用。
[0006] 孕酮還可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，包括外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（例如外 傷性腦損傷（TBI))和局部缺血中風(fēng)。例如，近期的研究已證明在若干物種中使用孕酮治 療可以限制組織傷害并改善鈍性TBI、中風(fēng)、脊髓損傷、糖尿病神經(jīng)病變和其他類型的急性 神經(jīng)損傷后的功能恢復(fù)。Sayeed & Stein, PROGRESS IN BRAIN RES. Vol. 175:219-37 (J. Verhaagen等編）（Elsevier B.V. 2009)中。在臨床研究中，已使用在即將使用前制備的制 劑來靜脈內(nèi)給藥孕酮。這限制了可以在緊急情況下使用孕酮的情形，例如當(dāng)個(gè)體患有TBI 或局部缺血中風(fēng)時(shí)。
[0007] 因此，需要諸如孕酮的活性劑的替代制劑，例如用于經(jīng)粘膜給藥例如鼻給藥或陰 道內(nèi)給藥的干制劑。
[0008] 還需要其他活性劑例如莫米松（包括糠酸莫米松）的替代試劑制劑，例如用于經(jīng) 粘膜給藥例如鼻給藥的干制劑。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本文描述了干藥物組合物，其包含干顆粒，所述干顆粒包含藥學(xué)活性劑納米顆粒、 粘合劑和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述藥學(xué)活性劑納米顆粒與所述載體的顆粒結(jié)合。在 具體實(shí)施方案中，所述干藥學(xué)組合物適于經(jīng)粘膜給藥，且包含噴霧干燥的顆粒，所述噴霧干 燥的顆粒包含藥學(xué)活性劑納米顆粒、粘合劑和藥學(xué)上可接受的載體，其中在噴霧干燥前所 述活性劑納米顆粒的平均粒徑為小于約?μπι，且其中至多10%的所述噴霧干燥的顆粒的 粒徑小于約10 μ m，至少50%的所述噴霧干燥的顆粒的粒徑為至少約15 μ m，且至少90%的 所述噴霧干燥的顆粒的粒徑為至多約55 μπι。在一些實(shí)施方案中，所述活性劑為孕酮、其代 謝物、衍生物或前藥。在一些實(shí)施方案中，所述活性劑為莫米松、其代謝物、衍生物或前藥， 例如糠酸莫米松。
[0011] 在一些實(shí)施方案中，所述載體選自：微晶纖維素、結(jié)晶纖維素、纖維素、α_纖維 素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)乙烯基聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧基乙烯基聚合物或其鹽、交 聯(lián)聚乙烯醇、交聯(lián)聚羥乙基甲基丙烯酸酯、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉、交聯(lián)淀粉、淀粉酶、支 鏈淀粉、果膠、明膠、酪蛋白、阿拉伯膠、黃蓍膠和葡甘露聚糖。在一些實(shí)施方案中，所述載體 包括微晶纖維素（MCC)。
[0012] 在一些實(shí)施方案中，其中所述粘合劑選自：羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖 維素鈉（NaCMC)、聚丙烯酸酯及其鹽、纖維素的低級烷基醚例如羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖 維素（HPC、HPC-SL和HPC-L)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥丙甲纖維素2910、羧甲基纖維 素鈉（NaCMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸 酯、非晶纖維素、油酸、甘油、白凡士林、氫化松香的甘油酯、聚乙二醇、丙二醇和聚乙二醇 400。在一些實(shí)施方案中，所述粘合劑選自：羥丙基甲基纖維素（HPMC)和羧甲基纖維素鈉 (NaCMC)〇
[0013] 在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物還包含研磨助劑（milling aid)，所述研磨助 劑任選地選自：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80和苯扎氯銨。
[0014] 在一些實(shí)施方案中，所述活性劑占所述顆粒的約10重量％至約75重量％、約40 重量％至約75重量％、約25重量％至約50重量％、或約1. 0重量％至約25. 0重量％、或 約5重量％至約10重量％。獨(dú)立地，在一些實(shí)施方案中，所述粘合劑占所述噴霧干燥的顆 粒的約1重量％至約15重量％或約10. 0重量％至50. 0重量％。獨(dú)立地，在一些實(shí)施方案 中，所述研磨助劑占所述噴霧干燥的顆粒的約〇. 1重量％至約5重量％。
[0015] 在具體實(shí)施方案中，所述噴霧干燥的顆粒包含約40重量％至約75重量％的孕酮； 約25重量％至約50重量％的MCC ;約1重量％至約15重量％的HPMC ;和約0. 1重量％至 約5. 0重量％的聚山梨醇酯20。在其他具體實(shí)施方案中，所述噴霧干燥的顆粒包含約5重 量％至約10重量％的糠酸莫米松；約60重量％至約80重量％的110：;約20重量％至約50 重量的HPMC ;和約0. 05重量％至約0. 1重量％的苯扎氯銨。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，所述組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如 平均粒徑為約30 μ m至約150 μ m的微晶纖維素、淀粉或其混合物和/或磷酸鈣。在一些 實(shí)施方案中，所述組合物還包含約5. 0重量％至30. 0重量％的平均粒徑為約30 μ m至約 150 μm的微晶纖維素、淀粉或其混合物，以及約0. 1重量％至10重量％的磷酸鈣。
[0017] 在一些實(shí)施方案中，當(dāng)通過溶出試驗(yàn)測試時(shí)，多于90%的所述活性劑在60分鐘內(nèi) 從所述組合物釋放。
[0018] 在一些實(shí)施方案中，所述組合物配制用于鼻內(nèi)給藥。在一些實(shí)施方案中，所述組合 物配制用于陰道內(nèi)給藥。
[0019] 還描述了制備如本文所述的干藥物組合物的方法，所述干藥物組合物包含干顆 粒，所述干顆粒包含藥學(xué)活性劑納米顆粒、粘合劑和藥學(xué)上可接受的載體，所述方法包括形 成包含與所述載體的顆粒結(jié)合的藥學(xué)活性劑納米顆粒的顆粒。在一些實(shí)施方案中，所述干 顆粒為噴霧干燥的顆粒，所述噴霧干燥的顆粒是通過包括以下步驟的方法制備的：將包含 藥學(xué)活性劑納米顆粒、粘合劑和藥學(xué)上可接受的載體的水性組合物噴霧干燥以獲得噴霧干 燥的顆粒，其中在噴霧干燥前所述活性劑納米顆粒的平均粒徑為小于約?μπι，且至多10% 的所述噴霧干燥的顆粒的粒徑小于10 μ m，至少50 %的所述噴霧干燥的顆粒的粒徑為至少 約15 μ m，且至少90%的所述噴霧干燥的顆粒的粒徑為至多約55 μ m。在一些實(shí)施方案中， 所述方法包括研磨（任選地，使用研磨助劑）、篩分（screening)、篩選（sieving)和離心中 的一種或多種。
[0020] 在一些實(shí)施方案中，水性的噴霧干燥的組合物中的活性劑與載體的重量比為約 1:1至約2:1，且水性的噴霧干燥的組合物中的活性劑與粘合劑的重量比為約5:1至20:1。 獨(dú)立地，在一些實(shí)施方案中，以重量計(jì)，水性的噴霧干燥的組合物包含約5-20%的活性劑、 約2-10%的載體、約0. 3-3. 0 %的粘合劑、約0. 2-1. 0 %的研磨助劑和水。在其他實(shí)施方案 中，以重量計(jì)，水性的噴霧干燥的組合物包含約0. 6%或0. 7%的活性劑、約6-7%的載體、 約1. 8-3%的粘合劑、約0. 06-0. 07%的研磨助劑和水。
[0021] 還描述了通過如本文所述的方法制備的干藥物組合物。
[0022] 還描述了給藥活性劑的方法，其包括將如本文所述的干藥物組合物給藥至有此需 要的個(gè)體，例如通過經(jīng)粘膜給藥所述組合物。
[0023] 因此，本文所述的干藥物組合物適用于將活性劑給藥至有此需要的個(gè)體的方法 中，例如適用于將活性劑經(jīng)粘膜給藥至有此需要的個(gè)體的方法中。由此，還描述了如本文所 述的干藥物組合物在制備用于將活性劑給藥至有此需要的個(gè)體的方法中，例如將活性劑經(jīng) 粘膜給藥至有此需要的個(gè)體的方法中的藥物中的用途。
【附圖說明】
[0024] 圖1描述了本文所述的孕酮納米顆粒的粒徑分布。中值粒徑為約0. 2 μm，D10粒 徑為約〇· 1 μ m，且D90粒徑為約0· 8 μ m。
[0025] 圖2描述了與從重量比為1:1的微粉化孕酮（平均粒徑>1μπι)和微晶纖維素 (MCC)的干混物的釋放相比，孕酮從如本文所述的噴霧干燥的顆粒（"樣品"）的釋放特性。 所述噴霧干燥的顆粒顯示出孕酮在約15-20分鐘內(nèi)完全釋放，而所述1:1混合物直至約60 分鐘仍未顯示完全釋放。
[0026] 圖3描述了與從重量比為1:1的微粉化孕酮（平均粒徑>1 μ m)和MCC的干混物的 釋放相比，孕酮從如本文所述的噴霧干燥的顆粒的四個(gè)樣品（5、6、7和8)的釋放特性。樣 品5和6顯示出較快的孕酮釋放，并在受體液中達(dá)到較高的孕酮濃度（例如達(dá)到較高的藥 物釋放），而樣品7和8顯示出較慢的釋放和受體液中的較低的孕酮濃度，但仍然快于且高 于所述1:1混合物。
[0027] 圖4以釋放的孕酮的百分比的形式描述圖3的釋放特性數(shù)據(jù)，且顯示出與所述1:1 混合物相比，樣品5、6和8更快地釋放較大百分比的孕酮（約100% )。
[0028] 圖5描述了將包含如本文所述的噴霧干燥的顆粒的組合物（FID-3207)或包含重 量比為1:1的微粉化孕酮（平均粒徑>1 μ m)和微晶纖維素（MCC)的組合物（1:1混合物） 靜脈內(nèi)（i.v.)給藥或鼻內(nèi)給藥之后，猴中的孕酮血清水平。數(shù)據(jù)顯示經(jīng)鼻給藥后的快速吸 收和消除，具有較強(qiáng)的從如本文所述的噴霧干燥的顆粒組合物的藥物遞送。
[0029] 圖6描述了獲自圖5的猴研究的曲線下面積（AUC)值。數(shù)據(jù)顯示，與從所述1:1 混合物的孕酮暴露相比，從如本文所述的噴霧干燥的顆粒組合物的孕酮暴露更高。（如以下 實(shí)施例5中所討論的，由于劑量不同，靜脈內(nèi)值不能直接比較）。
[0030] 圖7描述了獲自圖5的猴研究的最大濃度（C_)值。組之間觀察的最大血漿濃度 不同（F(2,8) = 22.86，P〈0.01)。使用所述1:1干混物鼻內(nèi)治療得到比如本文所述的噴霧 干燥的顆粒組合物（FID-3207) (P〈0. 01)或靜脈內(nèi)治療（P〈0. 01)低得多的最大濃度，而所 述噴霧干燥的顆粒組合物與靜脈內(nèi)治療沒有顯著差異（P>〇. 05)。
[0031] 圖8描述了獲自圖5的猴研究的達(dá)到最大濃度值的時(shí)間（T_)。未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分 析，然而由此數(shù)據(jù)明顯看出靜脈內(nèi)治療的較短!_和兩種鼻內(nèi)治療的較長1~_的趨勢。
[0032] 發(fā)明詳述
[0033] 本文描述活性劑的適于經(jīng)粘膜給藥例如鼻內(nèi)給藥或陰道內(nèi)給藥的干藥物組合物。 所述干組合物包含干顆粒例如噴霧干燥的顆粒，所述干顆粒包含活性劑納米顆粒、粘合劑 和載體，其中所述活性劑納米顆粒與所述載體的顆粒結(jié)合。如以下更詳細(xì)討論的，可以選擇 和控制干顆粒例如噴霧干燥的顆粒和活性劑納米顆粒的大小以促進(jìn)鼻內(nèi)遞送，并且還適于 陰道內(nèi)給藥，且適于其他給藥途徑。
[0034] 本文使用的技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解 的含義，除非另有說明。本文引用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的各種方法。將闡述此類經(jīng)引 用的已知方法的公開和其他材料以其整體援引加入本文，如同全部闡述。本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員已知的任何適合的材料和/或方法都可用于實(shí)施本發(fā)明。然而，描述了具體的材料和 方法。以下說明書和實(shí)施例中引用的材料、試劑等可獲自商業(yè)來源，除非另有說明。
[0035] 本文中使用的單數(shù)形式"a"、"an"和"the"既指單數(shù)也指復(fù)數(shù)，除非明確說明僅指 單數(shù)。
[0036] 術(shù)語"約"和通常使用的范圍（無論是否受術(shù)語約修飾）指所理解的數(shù)字不限于 本文所闡述的確切數(shù)字，且意圖指基本上處于引用的范圍內(nèi)而不脫離本發(fā)明范疇的范圍。 如本文中使用的"約"由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解，且