包含依維莫司(everolimus)的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明關(guān)于兩種包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的新型藥物制劑。本發(fā)明 關(guān)于用于制備40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的兩種制劑的新方法。本文所公開的藥物 制劑具體地可用作藥劑，尤其用于治療腫瘤疾病或預(yù)防器官排斥。
【背景技術(shù)】
[0002] 40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素是口服活性雷帕霉素衍生物，其描述于（例如） W094/09010的實施例8中。40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素已于2003年首次經(jīng)批準(zhǔn)作為 免疫抑制劑且現(xiàn)可用于80個以上國家的患者，例如以名稱Certican? / Zortress?用于預(yù) 防器官排斥或以名稱Afmitor? / Votubia?用于治療腫瘤疾病。其所有都是呈速釋制劑 的形式。
[0003] 40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素（依維莫司（everolimus)，RAD001)制劑和用于制 備這些制劑的方法公開于（例如）W097/03654中，申請是關(guān)于雷帕霉素（例如40-0-(2-羥 基）乙基-雷帕霉素）的口服藥物組合物，這些組合物呈固體分散體形式。W003/028705公 開雷帕霉素（例如40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素）的口服藥物組合物，這些組合物包括 膠態(tài)二氧化硅以促進(jìn)崩解。W005/034916尤其描述用于固定劑量組合的藥物組合物，其包含 霉酚酸（包括其鹽或前藥）和RAD001，其呈多顆粒形式且其中活性成分顆粒的組合優(yōu)選腸 溶包衣。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目標(biāo)是提供包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的經(jīng)改良藥物制劑。具 體地說，目標(biāo)是根據(jù)經(jīng)改良的藥物產(chǎn)品穩(wěn)定性和受控的口服生物利用度而提供呈臨床安全 口服固體劑型的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素。
[0005] 在一個方面，本發(fā)明提供包含第一部分和第二部分的藥物制劑，其中第一部分包 含具有多于40重量％的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的層且第二部分在少于60分鐘 內(nèi)釋放第二部分的多于85重量％的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素。
[0006] 在另一方面，本發(fā)明提供在第一層中包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素且在第 二層中包含表面活性劑的藥物制劑，其中第二層在第一層下方或由第一層包封。
[0007] 在第三方面，本發(fā)明提供用于制備本發(fā)明制劑的方法。
[0008] 在另一方面，本發(fā)明提供根據(jù)上述兩個方面的藥物制劑，其用作藥劑。
【具體實施方式】
[0009] 本發(fā)明的方面、有利特征和優(yōu)選實施方式個別地單獨或組合地概括于以下項目 中，以進(jìn)一步促進(jìn)本發(fā)明目標(biāo)的解決：
[0010] 1. -種包含第一部分和第二部分的藥物制劑，其中第一部分包含具有多于40重 量％的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的層且第二部分在少于60分鐘內(nèi)釋放第二部分的 多于85重量％的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素。
[0011] 2.根據(jù)項目1的藥物制劑，其中第一部分包含具有多于45重量％、50重量％、60 重量％、70重量％、80重量％或90重量％的40-0- (2-羥基）乙基-雷帕霉素，優(yōu)選多于60 重量％的層。
[0012] 3.根據(jù)項目1或2的藥物制劑，其中第一部分包含具有介于50重量％至80重量％ 之間的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的層。
[0013] 4.如項目1或3中任一項的藥物制劑，其中第一部分包含具有介于55重量％至 70重量％之間的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的層。
[0014] 5.如項目1或4中任一項的藥物制劑，其中第一部分包含具有介于60重量％至 70重量％之間的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的層。
[0015] 6.如項目1或5的藥物制劑，其中第二部分在少于30分鐘內(nèi)釋放第二部分的多 于80重量％或90重量％的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素，優(yōu)選在少于30分鐘內(nèi)基本 上所有第二部分的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素。
[0016] 7.如項目1至6中任一項的藥物制劑，其中第一部分和第二部分中的40-0-(2-羥 基）乙基-雷帕霉素的重量比為2:5至20:1，優(yōu)選為5:1至20:1 ;具體地為8:1至12:1， 尤其為10:1。
[0017] 8.如前述項目中任一項的藥物制劑，其中第一部分和/或第二部分呈以下形式： 微型片劑、丸劑、微粒、微膠囊、顆粒、珠粒、片劑，包衣的微型片劑、丸劑、微粒、微膠囊、顆 粒、珠粒、片劑的包衣或雙層或多層片劑的層。
[0018] 9.如前述項目中任一項的藥物制劑，其中第一部分呈包衣形式且第二部分呈包衣 形式。
[0019] 10.如項目9的藥物制劑，其中第一部分和第二部分是呈包衣珠?；蛲鑴┑陌?形式。
[0020] 11.如項目8的藥物制劑，其中第一部分是呈丸劑或微膠囊的形式，且第二部分是 呈微型片劑或片劑的形式。
[0021] 12.如前述項目中任一項的藥物制劑，其中第二部分包含具有小于40重量％的 40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素、優(yōu)選小于20重量％的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素 的層。
[0022] 13.如前述項目中任一項的藥物制劑，其中制劑進(jìn)一步包含表面活性劑。
[0023] 14.如項目13的藥物制劑，其中表面活性劑是于包衣中，其中具有表面活性劑的 包衣至少由具有多于40重量％的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的層包封。
[0024] 15. -種藥物制劑，其在第一層中包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素且在第二 層中包含表面活性劑，其中第二層在第一層下方。
[0025] 16.如項目15的在第一層中包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素且在第二層中 包含表面活性劑的藥物制劑，其中第一層和第二層是包衣。
[0026] 17.如項目15或16的在第一層中包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素且在第二 層中包含表面活性劑的藥物制劑，其中具有表面活性劑的第二層至少由第一層包封。
[0027] 18.如項目15至17中任一項的在第一層中包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉 素且在第二層中包含表面活性劑的藥物制劑，其中在第一層中的40-0-(2-羥基）乙基-雷 帕霉素是在固體分散體中且固體分散體包含18重量％至50重量％的40-0-(2-羥基）乙 基-雷帕霉素。
[0028] 19.如前述項目中任一項的藥物制劑，其中制劑包含另一包衣。
[0029] 20.如項目19的藥物制劑，其中包衣是延長釋放包衣或保護(hù)包衣。
[0030] 21.如項目20的藥物制劑，其中延長釋放包衣包含具有非pH依賴性水溶性的聚合 物。
[0031] 22.如項目21的藥物制劑，其中聚合物是纖維素醚、聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯 酯或其組合。
[0032] 23.如項目21或22的藥物制劑，其中聚合物是乙基纖維素。
[0033] 24.如項目10至20中任一項的藥物制劑，其中包衣進(jìn)一步包含水溶性聚合物。
[0034] 25.如項目20的藥物制劑，其中保護(hù)包衣封閉包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉 素的層或使包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的層與毗鄰層分開。
[0035] 26.如項目15至25中任一項的在第一層中包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素 且在第二層中包含表面活性劑的藥物制劑，其中藥物制劑呈丸劑形式。
[0036] 27.如項目26的在第一層中包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素且在第二層中 包含表面活性劑的藥物制劑，其中40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素負(fù)載介于1. 4重量％至 15重量％之間，優(yōu)選介于5重量％與11重量％之間，具體地介于7重量％與9重量％之間。
[0037] 28.如項目20或27的藥物制劑，其中保護(hù)包衣包含滑石粉和/或羥丙甲纖維素， 優(yōu)選羥丙甲纖維素。
[0038] 29.如項目13至27中任一項的藥物制劑，其中表面活性劑是聚氧乙烯-聚氧丙烯 共聚物或嵌段共聚物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、 烷基硫酸鈉或烷基磺酸鈉、烷基芳基磺酸鈉、水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚甘油脂 肪酸酯、亞烷基多元醇醚或酯、聚乙二醇甘油基脂肪酸酯、固醇、反式酯化和聚氧乙烯化辛 酸-癸酸甘油酯、糖脂肪酸酯、PEG固醇醚、磷脂、脂肪酸、脂肪酸硫酸酯或磺酸酯的鹽、脂肪 酸、脂肪酸硫酸酯或磺酸酯的鹽、中鏈或長鏈烷基銨鹽、膽酸或其鹽、羥基乙酸或鹽、飽和的 C10至C22脂肪酸的聚氧乙烯單酯或其組合。
[0039] 30.如項目13至29中任一項的藥物制劑，其中表面活性劑是聚氧乙烯-聚氧丙烯 共聚物或嵌段共聚物或水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
[0040] 31.如項目13至30中任一項的藥物制劑，其中表面活性劑是水溶性生育酚聚乙二 醇琥珀酸酯，優(yōu)選維他命E聚乙二醇1000琥珀酸酯。
[0041] 32.如項目13至30中任一項的藥物制劑，其中表面活性劑是聚氧乙烯-聚氧丙烯 共聚物，優(yōu)選泊洛沙姆188。
[0042] 33.如項目13至30中任一項的藥物制劑，其中表面活性劑是烷基硫酸鈉，優(yōu)選月 桂基硫酸鈉。
[0043] 34.如項目13至33中任一項的藥物制劑，其中表面活性劑對40-0-(2-羥基）乙 基-雷帕霉素的重量比以重量計為10:1至1:200,優(yōu)選以重量計為1:1至1:100,更優(yōu)選以 重量計1:2至1:8,具體地以重量計介于1:4至1:6之間。
[0044] 35.如項目1至34中任一項的藥物制劑，其中制劑進(jìn)一步包含交聚維酮、交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉或羥基乙酸淀粉鈉。
[0045] 36.如項目1至35中任一項的藥物制劑，其中制劑包含交聚維酮。
[0046] 37.如項目13至36中任一項的藥物制劑，其中表面活性劑是維他命E聚乙二醇 1000琥珀酸酯、泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉或其組合。
[0047] 38.如項目13至37中任一項的藥物制劑，其中制劑包含使表面活性劑與 40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素分開的層。
[0048] 39.如項目1至38中任一項的藥物制劑，其進(jìn)一步包含干燥劑。
[0049] 40.如項目1至39中任一項的藥物制劑，其中藥物制劑呈丸劑的形式，其包含直徑 介于100 μπι與1_之間、優(yōu)選介于150 μπι與500 μπι之間、更優(yōu)選介于250 μπι與355 μπι 之間的起始芯體。
[0050] 41. -種包裝，其包含至少一種如項目1至40中任一項的藥物制劑，其中至少一種 藥物制劑是包裝于經(jīng)密封可抵抗蒸氣和濕度滲透的包裝。
[0051] 42.如項目41的包含至少一種如項目1至40中任一項的藥物制劑的包裝，其中藥 物制劑進(jìn)一步經(jīng)避光保護(hù)。
[0052] 43.如項目41或42的包裝，其是泡罩包。
[0053] 44.如項目41或42的包裝，其是主要或完全由HDPE (高密度聚乙烯）制作的瓶 子。
[0054] 45.如項目41至43中任一項的包裝，其中制劑通過以下密封以抵抗蒸氣滲透：開多 成箱/箱泡罩、優(yōu)選鋁/鋁泡罩，或形成如下包，該包包含由鋁或鋁/塑復(fù)合材料組成的泡 罩基底部分和覆蓋膜以及自鋁/塑膠材料壓層形成且抵靠泡罩基底部分的底部密封的下 部密封托盤。
[0055] 46.如項目41至45中任一項的包裝，其符合USP 671-的最高等級要求。
[0056] 47. -種制備如項目1至40中任一項的藥物制劑的方法，其中40-0-(2-羥基）乙 基-雷帕霉素與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合并調(diào)配成藥物制劑。
[0057] 48. -種制備如項目1至13或15至40中任一項的藥物制劑的方法，其中至少 所述第一部分中包含多于40重量％的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的層是通過將藥 學(xué)上可接受的賦形劑和40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素混合提供，且第二部分是通過將 40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合來制備。
[0058] 49. -種制備如項目1至13或15至40中任一項的藥物制劑的方法，其中第一部 分中包含多于40重量％的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的層以包衣形式沉積于芯體上， 且第二部分作為包含小于40重量％的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的第二包衣沉積于 第一包衣上，任選具有其他子包衣或頂部包衣。
[0059] 50. -種制備如項目15至40中任一項的藥物制劑的方法，其中提供包含表面活性 劑的第二層且在第二層上方沉積包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的第一層，任選具有 分離第一層和第二層的層。
[0060] 51.如項目47至50中任一項的制備藥物制劑的方法，其中將包衣沉積于直徑介 于100 μ m與1_之間、優(yōu)選介于150 μ m與500 μ m之間、更優(yōu)選介于250 μ m與355 μ m之 間的起始芯體上以制備丸劑。
[0061] 52.如項目1至40中任一項的藥物制劑，其用作藥劑。
[0062] 53.如項目52的藥物制劑，其用于治療腫瘤疾病或預(yù)防器官排斥。
[0063] 54.如項目1至40中任一項的藥物制齊丨」，其中制劑不含Eudragit L。
[0064] 55. -種在第一層中包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素且在第二層中包含表面 活性劑的藥物制劑，其中第二層在第一層上方且表面活性劑不是泊洛沙姆188和TPGS。 [0065] 56.如項目55的在第一層中包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素且在第二層中 包含表面活性劑的藥物制劑，其中第一層和第二層是包衣且第二層包封第一層。
[0066] 57.如項目55的包含40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的藥物制劑，其進(jìn)一步具有 項目15至40中任一項的單獨特征或特征組合。
[0067] 58.如項目15至40中任一項的藥物組合物，其中制劑進(jìn)一步包含在少于60分鐘 內(nèi)、優(yōu)選小于30分鐘內(nèi)釋放該部分的至少85重量％ 40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的部 分。
[0068] 與雷帕霉素類似，40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素是低水溶性和低化學(xué)穩(wěn)定性的 大環(huán)內(nèi)酯。0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素與許多常用藥物賦形劑的混合物會導(dǎo)致不穩(wěn)定； 這些組合物的缺點包括不可預(yù)測的溶解速率或不規(guī)則的生物利用度。40-0-(2-羥基）乙 基-雷帕霉素也是濕度不穩(wěn)定的且對光和氧化應(yīng)激敏感。因此，需要特定措施以使藥物物 質(zhì)在處理和藥物產(chǎn)品的整個保存期間穩(wěn)定。由于化合物的化學(xué)不穩(wěn)定性和低水溶性，難以 將其調(diào)配成蓋侖（galenic)組合物，其作為藥物的效用因此受限。此外，40-0-(2-羥基）乙 基-雷帕霉素具有極低且可變的生物利用度。在經(jīng)口施用于人類時，固體0-(2-羥基）乙 基-雷帕霉素不能以足量被吸收至血流中。此外，必須應(yīng)用溶解度增強(qiáng)原理以確保低可變 性的一致和可靠藥物吸收，且0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素在胃腸道中的降解需要最小化 以優(yōu)化藥物功效和降低患者中和/或患者間的吸收可變性。
[0069] 40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素可以固體劑型作為0· lmg至10mg速釋片劑用于 口服施用。然而，至今仍難以將40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素調(diào)配成同時滿足滿意的藥 物產(chǎn)品穩(wěn)定性與足夠口服生物利用度要求的口服固體劑型。
[0070] 令人驚訝地，對于口服劑型而言，通過提供包含第一部分和第二部分的藥物制劑 增加依維莫司的生物利用度而不損害最終劑型或活性成分的穩(wěn)定性，其中第一部分包含具 有高劑量負(fù)載的層，即多于40重量％的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素，且第二部分展 現(xiàn)速釋特性，即其在少于60分鐘內(nèi)釋放第二部分的多于85重量％的40-0-(2-羥基）乙 基-雷帕霉素。高藥物負(fù)載自動地減緩40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的釋放且使得第 一部分以持續(xù)釋放曲線釋放藥物。在替代中，效應(yīng)可通過提供在第一層中包含40-0- (2-羥 基）乙基-雷帕霉素且在第一層下方的第二層中包含表面活性劑的藥物制劑來達(dá)成。兩種 制劑都能夠使高百分比的活性成分被身體吸收。另外，特別設(shè)計的制劑降低對造成活性成 分40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素（依維莫司）的變壞的其他賦形劑或使其與活性成分 分開的需要。另外，兩種替代物都提供藥物釋放的快速開始。
[0071] 已發(fā)現(xiàn)，持續(xù)釋放可利用含有活性成分的層中的高藥物負(fù)載來達(dá)成。在這種情形 中，不需要單獨的延長釋放包衣。本文所用的高藥物負(fù)載意指層包含多于45重量％、多于 50重量％、多于60w t%、多于70重量％、多于80重量％或多于90重量％的40-0-(2-羥 基）乙基-雷帕霉素。在優(yōu)選實施方式中，層包含多于80重量％ 40-0-(2-羥基）乙基-雷 帕霉素。不溶性依維莫司（優(yōu)選呈非晶形式）的高藥物負(fù)載導(dǎo)致緩慢釋放曲線。由此，制劑 可在單獨包衣中含有較少其他類型的藥物賦形劑，例如填充劑、黏合劑或pH調(diào)節(jié)劑和增塑 劑。由于依維莫司的化學(xué)不穩(wěn)定性，依維莫司通常對任一賦形劑僅展示中等相容性，這特別 有利。藥物釋放可通過減少依維莫司層中的親水性賦形劑的量來減緩。然而，如所發(fā)現(xiàn)，緩 慢釋放曲線可進(jìn)一步有利地通過速釋部分補(bǔ)充以進(jìn)一步增加藥物的生物利用度。因此，為 加強(qiáng)生物利用度甚至更高，具有高藥物負(fù)載層的部分利用也含有40-0- (2-羥基）乙基-雷 帕霉素但以速釋曲線釋放藥物的制劑進(jìn)行補(bǔ)充。以此方式，制劑展示相對迅速的開始藥物 釋放且能夠在延長的時間內(nèi)持續(xù)釋放。第一部分和第二部分中（即，高藥物負(fù)載層和速釋 部分中）的40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素的重量比為2:5至20:1，優(yōu)選為5:1至20:1。 重量比也可為8:1至12:1，或特定地為10:1。這使得藥物不會在初始破裂時由于其不穩(wěn)定 性而損失且提供足夠藥物以維持充分平衡的釋放曲線。已發(fā)現(xiàn)，具有第一部分和第二部分 的藥物制劑（其中包含高藥物負(fù)載的第一部分與快速釋放第二部分組合）在穩(wěn)定性與有利 的生物利用度之間提供意想不到的平衡。
[0072] 根據(jù)"Guidance for Industry:Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms"（FDA (DER, 1997)的定義，本文所用的術(shù)語"速釋"是指在小于 60分鐘內(nèi)釋放85%活性藥物物質(zhì)的藥物制劑。特定地說，術(shù)語"速釋"意指在30分鐘的時 間內(nèi)自制劑釋放多于80%或90%依維莫司。例如，釋放可在溶解測試中測量，其中溶解容 器裝有900mL 37°C的含有0.2重量％十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液（pH 6. 8)且使用攪 拌方法在75印111下根據(jù)1^?測試專著711和？11』1^.測試專著2.9.3.來實施溶解。另外 地，釋放可在溶解測試中測量，其中溶解容器裝有900mL 37°C的磷酸鹽緩沖液（pH 4. 5)或 900mL 37°C的含有0.06重量％十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液（pH 6. 8)，在兩種情形中 都使用攪拌方法在75rpm下分別根據(jù)USP〈711>和Ph. Eur. 2. 9. 3.來實施。釋放可利用例 如UV光度計或HPLC檢測。術(shù)語"延長釋放"可與"持續(xù)釋放"或"長期釋放"互換使用。根 據(jù)藥典Ph. Eur (第7版）專著中對于片劑和膠囊和USP -般章節(jié)〈1151〉中對于藥物劑型 的定義，術(shù)語"延長釋放"是指口服給藥后不速釋活性藥物物質(zhì)而在延長時間內(nèi)釋放的藥物 制劑。也可通過上述溶解測試測定釋放。
[0073] 在特定實施方式中，本發(fā)明的延長釋放通常表示在活體外釋放分析中根據(jù)以下釋 放說明來釋放40-0-(2-羥基）乙基-雷帕霉素：
[0074] 0· 5h :〈45 % 或〈40 %，優(yōu)選：〈30 %
[0075] lh : 20-80 %，優(yōu)選：30-60 %
[0076] 2h : >50 % 或 >70 %，優(yōu)選：>75 %
[0077] 3h : >60 % 或 >65 %，優(yōu)選：>85 %，尤其 >90 %。
[0078] 在一個實施方式中，其中釋放如上所述在溶解測試中在37°C下利用900mL磷酸鹽 緩沖液（pH 4.5)測量，本發(fā)明的藥物制劑可展現(xiàn)根據(jù)以下釋放說明的釋放：
[0079] 0· 5h :〈10%，優(yōu)選〈6%
[0080] lh :〈12%，優(yōu)選〈8%
[0081] 2h :〈14%，優(yōu)選〈12%
[0082] 3h :〈 16%，優(yōu)選〈14%，尤其若制劑包含如本文所定義的延長釋放包衣；或
[0083] 0· 5h :〈20%，優(yōu)選〈15%
[0084] 比：〈30%，優(yōu)選〈20%
[0085] 211:〈40%，優(yōu)選〈30%
[0086] 3h :〈50 %，優(yōu)選〈40 %，尤其若制劑僅包含保護(hù)包衣且無延長釋放包衣。
[0087] 在另一個實施方式中，其中釋放如上所述在溶解測試中在37°C下利用900mL含有 〇.〇6重量％十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液（pH 6.8)測量，本發(fā)明的藥物制劑可展現(xiàn)根 據(jù)以下釋放說明的釋放：
[0088] 0· 5h :〈40 % 或〈30 %，優(yōu)選〈20 %
[0089] lh :>10%或 >15%，優(yōu)選 >