專利名稱：一種含依維莫司的片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含依維莫司的片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
依維莫司(everolimus)是西羅莫司(sirolimus)的衍生物,是一種mTOR的抑制齊[J, PI3K/AKT通路下游的一種絲氨酸蘇氨酸激酶，由瑞士諾華公司最先研制開發(fā)，2003年首次在瑞典上市，依維莫司可以減緩腎癌細胞的生長，降低67%的死亡率，通過抑制腫瘤細胞的生長和增殖，直接作用于腫瘤細胞；通過抑制血管發(fā)生，導(dǎo)致腫瘤血管分布減少而發(fā)揮間接作用。 依維莫司為白色至微黃色粉末，親脂性，25°C時水中溶解度小于0.01% (g/ml),因此提高其溶出度顯得尤為重要。專利CN102138903A公開了一種依維莫司口服藥物組合物，通過主藥和賦形劑的酸堿度調(diào)節(jié)和合理的處方配比，獲得一種克服了溶解性和穩(wěn)定性缺陷的生物利用度高、非微?；闹苿?。然而，從依維莫司結(jié)構(gòu)看，屬于大環(huán)內(nèi)酯類藥物，易水解，酸堿條件下穩(wěn)定性差，而該專利實施例用水制粒，不可避免的影響了藥物的穩(wěn)定性，從實施例效果來看，盡管溶出度較好，但有關(guān)物質(zhì)較大。目前，諾華上市了依維莫司的片劑和分散片，但是其中含有二叔丁基對甲酚。二叔丁基對甲酚是一種油溶性的有機化合物，因其可以和自由基產(chǎn)生化學反應(yīng)，并減慢食物中氧化還原反應(yīng)的速度，由此可以保持食物的顏色、氣味和味道，主要在食品添加劑中被用作抗氧化劑。由于二叔丁基對甲酚具有低毒性，且受潮或光照都會引起變質(zhì)，日本、羅馬尼亞、瑞典、澳洲、美國等地都禁止在食物中加入。諾華的上市制劑中添加了抗氧劑二叔丁基對甲酚，影響產(chǎn)品的性質(zhì)，給患者用藥帶來安全性隱患。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明通過大量試驗研究，提供了一種含依維莫司的片劑及其制備方法。本發(fā)明涉及的一種含依維莫司的片劑的技術(shù)方案如下:一種含依維莫司的片劑，將依維莫司溶于有機溶劑后，噴到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥后與填充劑、潤滑劑混合均勻，壓片而得，其中依維莫司和交聯(lián)聚維酮重量比為I: 0.5-100。優(yōu)選地，依維莫司和交聯(lián)聚維酮重量比為1: 5-50。進一步優(yōu)選地，依維莫司和交聯(lián)聚維酮重量比為1: 10-30。所述的一種含依維莫司的片劑，其中依維莫司與交聯(lián)聚維酮混合物、填充劑和潤滑劑的重量比如下:依維莫司與交聯(lián)聚維酮混合物I份填充劑1-80份
潤滑劑0.01-1份優(yōu)選地，所述的有機溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無水乙醇中的一種或幾種；所述的填充劑選自以下的一種或多種:乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。進一步優(yōu)選地，所述的有機溶劑為無水乙醇；所述的填充劑為乳糖；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。上述含依維莫司的片劑的制備方法，包括如下步驟:(I)將依維莫司溶于有機溶劑后，噴到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A ;(2)將混合物A和填充劑、潤滑劑混勻，壓片。所述的一種含依維莫司的片劑的制備方法，其中依維莫司與交聯(lián)聚維酮混合物、填充劑和潤滑劑的比例如下:依維莫司與交聯(lián)聚維酮混合物I份填充劑1-80份潤滑劑0.01-1 份。優(yōu)選地，所述的有機溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無水乙醇中的一種或幾種；所述的填充劑選自以下的一種或多種:乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。進一步 優(yōu)選地，所述的有機溶劑為無水乙醇；所述的填充劑為乳糖；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點和顯著進步:(I)本發(fā)明的依維莫司片劑，將依維莫司均勻分散在交聯(lián)聚維酮表面，大大提高了依維莫司的親水性，有利于依維莫司在胃腸道體液中的快速溶出。(2)本發(fā)明的依維莫司片劑，不添加抗氧劑，提高了用藥的安全性。(3)本發(fā)明的依維莫司片劑，其制備過程比較簡單，操作方便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施例方式現(xiàn)通過以下實施例來進一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實施例11.1依維莫司和交聯(lián)聚維酮混合物的制備依維莫司 I份無水乙醇 4份交聯(lián)聚維酮0.5份制備工藝:將依維莫司溶于無水乙醇后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A ;1.2依維莫司片的制備混合物A I份乳糖80份
硬脂酸鎂 I份將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實施例22.1依維莫司和交聯(lián)聚維酮混合物的制備依維莫司 I份無水乙醇 400份交聯(lián)聚維酮100份制備工藝:將依 維莫司溶于無水乙醇后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A ;2.2依維莫司片的制備混合物A I份乳糖I份硬脂酸鎂 0.01份將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實施例33.1依維莫司和交聯(lián)聚維酮混合物的制備依維莫司 I份氯仿80份交聯(lián)聚維酮30份制備工藝:將依維莫司溶于氯仿后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A ；3.2依維莫司片的制備混合物A I份甘露醇 0.8份滑石粉 0.05份將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實施例44.1依維莫司和交聯(lián)聚維酮混合物的制備依維莫司 I份無水乙醇 30份交聯(lián)聚維酮20份制備工藝:將依維莫司溶于無水乙醇后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A ;4.2依維莫司片的制備混合物A I份乳糖2份硬脂酸鎂 0.03份將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實施例55.1依維莫司和交聯(lián)聚維酮混合物的制備
依維莫司 I份無水乙醇 30份交聯(lián)聚維酮10份制備工藝:將依維莫司溶于無水乙醇后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A ; 5.2依維莫司片的制備混合物A I份乳糖1.5份硬脂酸鎂 0.05份將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。上述實施例將依維莫司溶解在無水乙醇中，將此溶液加入到交聯(lián)聚維酮中，減壓旋蒸，將依維莫司均勻分布在交聯(lián)聚維酮的表面，增加了接觸面積，大大提高了藥物親水性，同時避免了生產(chǎn)過程中藥物的水解，得到了一種快速溶出、穩(wěn)定性好且不含抗氧劑的依維莫司制劑。對比實施例1
依維莫司I份
交聯(lián)聚維酮20份
乳糖42份
硬脂酸鎂0.63份原輔料均過100目篩，混合均勻，壓片即得。對比實施例22.1依維莫司和羧甲基淀粉鈉混合物的制備依維莫司 I份無水乙醇 30份羧甲基淀粉鈉20份制備工藝:將依維莫司溶于無水乙醇后，加入到羧甲基淀粉鈉上，減壓干燥，得混合物A ;2.2依維莫司片的制備混合物A I份乳糖2份硬脂酸鎂 0.03份將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。驗證實施例溶出度取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)，以
0.4%十二烷基硫酸鈉水溶液IOOml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另精密稱取依維莫司對照品約12.5mg,置于50ml量瓶中，先加乙腈5ml使其溶解，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取Iml置于IOOml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。按含量測定項下的色譜條件，精密量取上述兩種溶液各100 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以主峰與異構(gòu)體峰面積之和計算每片的溶出量。限度為標示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八燒基娃燒鍵合娃膠柱(250mmX4.6mm, 5 μ m)；流動相A為0.002mol/L磷酸二氫鉀溶液，流動相B為乙腈；流速為每分鐘1.0ml，線性梯度洗脫；柱溫55°C。檢測波長為275nm。依維莫司峰與異構(gòu)體峰(相對保留時間約為1.05)的分離度應(yīng)符合規(guī)定，理論塔板數(shù)按依維莫司峰計算不低于5000。測定法臨用新配，避光操作。取本品細粉適量(約相當于依維莫司2.5mg)，精密稱定，置IOml量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密 量取供試品溶液1ml，置IOOml量瓶中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。精密量取對照溶液20 μ I注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20% 25% ;再精密量取供試品溶液和對照溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，扣除溶劑峰和異構(gòu)體峰之外，其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的1/2(0.5% )，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍(2.0% )。(供試品溶液中任何小于對照溶液主峰面積0.05倍的峰可忽略不計)。表I各實施例制備的片劑的溶出度及有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種含依維莫司的片劑，其特征在于:將依維莫司溶于有機溶劑后，噴到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥后與填充劑、潤滑劑混合均勻，壓片而得，其中依維莫司和交聯(lián)聚維酮重量比為 I: 0.5-100。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于:依維莫司和交聯(lián)聚維酮重量比為I: 5-50。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑，其特征在于:依維莫司和交聯(lián)聚維酮重量比為I: 10-30。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的片劑，其特征在于:依維莫司與交聯(lián)聚維酮混合物、填充劑和潤滑劑的比例如下: 依維莫司與交聯(lián)聚維酮混合物I份 填充劑1-80份 潤滑劑0.01-1份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4項所述的片劑，其特征在于:所述的有機溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無水乙醇中的一種或幾種；所述的填充劑選自以下的一種或多種:乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的片劑，其特征在于:所述的有機溶劑為無水乙醇；所述的填充劑為乳糖；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的含依維莫司的片劑的制備方法，包括如下步驟: (1)將依維莫司溶于有機溶劑后，噴到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A; (2)將混合物A和填充劑、潤滑劑混勻，壓片。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:依維莫司與交聯(lián)聚維酮混合物、填充劑和潤滑劑的重量比如下: 依維莫司與交聯(lián)聚維酮混合物I份 填充劑1-80份 潤滑劑0.01-1份。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:所述的有機溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無水乙醇中的一種或幾種；所述的填充劑選自以下的一種或多種:乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種:硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于:所述的有機溶劑為無水乙醇；所述的填充劑為乳糖；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含依維莫司的片劑及其制備方法，該片劑是將依維莫司溶于有機溶劑后，噴到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥后與填充劑、潤滑劑混合均勻，壓片而得，其中依維莫司和交聯(lián)聚維酮重量比為1∶0.5-100。本發(fā)明的片劑有利于依維莫司在胃腸道體液中的快速溶出，其制備過程比較簡單，操作方便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/436GK103099790SQ20111035600
公開日2013年5月15日 申請日期2011年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月11日
發(fā)明者趙志全, 郝貴周, 陳小偉, 方克忠 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司