用作選擇性t細胞抑制劑和抗淋巴惡性腫瘤藥物的n-?；暄苌锏闹谱鞣椒?br>【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新型N-?；暄苌?，并且更特別地涉及具有選擇性T細胞抑制活性 和/或抗淋巴惡性腫瘤活性的新型N-?；暄苌?，其立體異構(gòu)體，其藥學上可接受的鹽， 其用于制備藥物組合物的用途，包含上述的藥物組合物，使用所述組合物的治療方法，以及 制備新型N-酰基腙衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 免痔抑制藥物
[0003] 移植領(lǐng)域的關(guān)鍵問題是抑制導致移植物排斥的免疫應答。因此，研發(fā)能夠選擇性 且有效地調(diào)節(jié)特異性針對移植物的免疫應答的免疫抑制藥物是提高移植成功率的關(guān)鍵問 題。T細胞是防止移植排斥的主要靶標，并且大多數(shù)臨床上使用的免疫抑制藥物抑制T細胞 應答。
[0004] 硫唑嘌呤是首個在器官移植中使用的免疫抑制劑。然而，硫唑嘌呤抑制DNA合成， 導致諸如白細胞減少、骨髓抑制和大紅細胞癥的副作用，因此，在引入環(huán)孢素后變?yōu)槎€療 法。環(huán)孢素和他克莫司是鈣神經(jīng)素抑制劑，目前在器官移植中被用作一線療法。
[0005] 所述兩種藥物通過抑制鈣神經(jīng)素來阻滯白細胞介素-2(IL_2)的表達。此外，這些 藥物可抑制在初始階段的T細胞活化，并因此強烈地抑制導致移植物排斥的免疫應答。然 而，這些藥物需要被長時間給藥，并引起副作用，包括中毒性腎損害、貧血和高血壓，以及由 免疫系統(tǒng)的虛弱引起的傳染病和腫瘤。近年來，為了降低鈣神經(jīng)素抑制劑的副作用，已將嗎 替麥考酚酯（其為核苷酸合成的抑制劑）與鈣神經(jīng)素抑制劑聯(lián)合給藥，但是已顯示諸如消 化性疾病、白細胞減少和貧血的副作用。
[0006] 西羅莫司和依維莫司（其為mTOR(雷帕霉素的哺乳動物靶標）的抑制劑）是通過 阻滯IL-2受體信號轉(zhuǎn)導來抑制T細胞增殖的藥物。主要將這些藥物與鈣神經(jīng)素抑制劑聯(lián) 合給藥，因為當將它們單獨給藥時有效性較弱。然而，這些藥物增加鈣神經(jīng)素抑制劑的副作 用，如高脂血癥和血小板減少。
[0007]FTY720 (鞘氨醇-1-磷酸酯的拮抗劑）是通過阻滯T細胞由淋巴器官向移植物的 迀移來降低免疫應答的藥物，并且具有與其它藥物相比低毒性的優(yōu)點。然而，當將FTY720 與其它藥物（例如全身麻醉藥和阻斷劑）一起給藥時，其可導致心臟病發(fā)作。在器官 移植領(lǐng)域，用環(huán)孢素的聯(lián)合療法在臨床試驗中（參見NEnglJMed. 351,2715-2729;NEngl JMed. 352, 1371-1373;NatMed. 11，605-613businessInsights. 2010,BI00022-067) 〇
[0008] 如上所述，目前用于防止移植排斥的免疫抑制藥是有毒性的，并且導致許多副作 用，如感染的發(fā)生和由免疫系統(tǒng)的虛弱引起的腫瘤。因此，研發(fā)能夠選擇性減少響應于移植 抗原的T細胞的新藥物是需要的。
[0009] 務棺物抗宿豐病
[0010]異體（allogeneic)造血干細胞移植（HSCT)是對于多種惡性血液病和免疫缺陷 病的最有效和持久的治療方法，并且在全世界每年被用于治療約20, 000或更多的患者(CenterforInternationalBloodandMarrowTransplantResearch報道）。近年來，已 嘗試將HSCT應用于自身免疫病、實體癌癥和器官移植領(lǐng)域。雖然在過去20年間異體造血干 細胞移植快速進展（例如HLA鑒定技術(shù)和新免疫抑制劑的進展），移植物抗宿主?。℅VHD) (由供體T細胞導致的并發(fā)癥）仍然是移植后死亡的主要原因。在血緣關(guān)系的HLA配型的 情況下，急性6￥冊(11-1￥級）（主要在移植后前100天發(fā)生）在25-60%的患者中出現(xiàn)，在 非血緣關(guān)系的情況下，在45-70%的患者中出現(xiàn)，并且70%或更多的患有所述疾?。↖II-IV 級）的患者死亡。急性GVHD以三個階段進展。在第一階段中，由在移植前的高劑量化學療 法和全身放射療法產(chǎn)生的促炎因子（TNF-a和LPS)激活外周淋巴器官的樹突細胞。在第 二階段，由活化的樹突細胞引起異型抗原特異性T細胞增殖，并分化為效應細胞。在最后階 段，異型抗原特異性效應T細胞迀移至腸、肝和皮膚（其為主要的靶標器官），并導致對組織 的炎癥性損傷。
[0011] 作為防止急性GVHD的一線療法的鈣神經(jīng)素抑制劑的應答率為約低于50%，因此 與器官移植相比，預防率非常低。GVHD進展后的治療依賴于留族化合物療法，但是留族化合 物療法表現(xiàn)低于50%的應答率，并因此被歸類為具有高療法相關(guān)死亡率的高風險療法（參 見AnnuRevImmunol. 25, 139-170 ；Blood. 114, 4327-4336 ；Lancet.373, 1550-1561,Curr OpinImmunol. 11,509-515)。因此，研發(fā)用于防止和治療急性GVHD的新的有效藥物是迫切 需要的。
[0012] 多發(fā)件硬化
[0013] 多發(fā)性硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)的炎性疾病，其為由響應于源自髓磷脂的抗原 的T細胞引起的自身免疫病。其在進展的初始階段表現(xiàn)復發(fā)-緩解模式，然后由于腦和脊 髓病損的進行性蓄積，進展為繼發(fā)性進展性多發(fā)性硬化。腦和脊髓病損的蓄積導致視力損 失、運動和平衡病癥、語言和感覺病癥、截癱、性功能損傷以及排尿和排泄紊亂，并且當蓄積 嚴重時，其導致全身麻痹。
[0014] 用于治療多發(fā)性硬化的療法大致分為急性加重的管理、疾病改善療法、治標療法 和預防療法。急性加重的管理施用于弱的炎癥，并提供免疫抑制效果，施用疾病改善療法來 延緩疾病的進展以防止疾病發(fā)展為進展性多發(fā)性硬化。
[0015] 在急性加重的管理中，靜脈內(nèi)給藥高劑量（500-1000mg/kg)的糖皮質(zhì)激素3-5天 以緩解癥狀并防止永久性損傷。糖皮質(zhì)激素功能在于抑制免疫細胞向腦中的迀移或減少 水腫，從而抑制在急性階段發(fā)生的炎癥（參見ImmunologyandCellBiology. 76,55-64; Annu.Rev.Immunol. 20, 125-163)。盡管糖皮質(zhì)激素在急性階段表現(xiàn)優(yōu)異的效果，但是在疾 病改善療法中，它不能防止疾病的進展。
[0016] 在疾病改善療法中，施用免疫療法以治療疾病并防止疾病的復發(fā)。USFDA批準用于 免疫療法的藥物包括干擾素(IFN-0)、格拉默乙酸酯（GA)、米托蒽醌和那他珠單抗。然 而，它們表現(xiàn)下列副作用（參見NEnglJMed. 362,456-458):
[0017]IFN- 0是目前最常用的藥物，其具有抗炎和抗病毒效果，并且用以抑制抗原的表 達并防止T細胞的活化。此外，IFN-0激活共刺激分子以誘導自身反應（self-reactive) 細胞的凋亡。然而，IFN-0僅可通過肌內(nèi)或皮下途徑給藥，因此，當將其長時間給藥時，其 在注射部位導致紅斑和水腫，并且導致副作用，包括肌肉疼痛、寒冷和自身免疫病。
[0018] 米托蒽醌（novatrone)具有非常低的分子量，因此通過腦膜以抑制腦膜中T細胞、 B細胞和巨噬細胞的增殖以及抗原呈遞細胞（APC)的抗原呈遞功能，從而緩解多發(fā)性硬化 的癥狀。然而米托蒽醌具有以下缺點：由于其對心臟有高壓力，所以應該限制劑量。
[0019] 格拉默乙酸酯（GA)是髓磷脂堿基蛋白（MBP)的類似物。當MBP結(jié)合至HLAII類 分子時，GA形成GA/MHC復合物，因此當其與T細胞受體（TCR)結(jié)合時，通過與MBP競爭來 抑制MBP-反應性T細胞的活化。DA具有減少復發(fā)-緩解多發(fā)性硬化的復發(fā)次數(shù)的作用，并 且當多發(fā)性硬化復發(fā)時，減輕多發(fā)性硬化的癥狀（像IFN-0 )，但是與IFN-0相比，表現(xiàn)增 加在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生持久性黑洞的頻率。
[0020] 那他珠單抗是人化的單克隆抗體，其直接結(jié)合至整聯(lián)蛋白VLA4 (極晚期抗原4) 的a4亞基（CD49;白細胞表面上的粘附分子），以防止白細胞與血管內(nèi)皮細胞的結(jié)合，從而 防止活性T細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。它表現(xiàn)出對于復發(fā)-緩解多發(fā)性硬化的優(yōu)異作用，但 是在給藥2年后，在0.3-0. 9%的患者中導致進行性多灶性白質(zhì)腦病（PML)的副作用。
[0021] 芬戈莫德是對于多球殼菌素的S1P(鞘氨醇-1-磷酸酯）受體的合成類似物，并且 是近期被USFDA批準的首個口服給藥的藥物。
[0022] 芬戈莫德通過將S1PR結(jié)合至激活的1型輔助性T細胞起作用以防止激