一種新型手性非環(huán)嘌呤核苷類似物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及及化學(xué)與醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型手性非環(huán)嘌呤核苷類似物 的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 核苷類化合物由堿基和糖基構(gòu)成，結(jié)構(gòu)上它們和天然核苷存在著不同程度的相似 之處，所以在體內(nèi)有以假亂真之效，從而可以干擾或直接作用于蛋白質(zhì)及核酸的生物合成。 許多核苷類似物是病毒復(fù)制過程中酶的抑制劑，可以抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活 性并與核苷酸競爭性摻入病毒DNA鏈，從而終止或抑制病毒DNA鏈的延長和合成，使病毒的 復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用，因此對天然核苷的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾或者改造就可能獲得新 的抗病毒藥物。在目前已經(jīng)上市或處于臨床實驗階段的抗病毒藥物中，絕大多數(shù)是核苷類 化合物，核苷類化合物也因此成為公認(rèn)的最具抗病毒潛能的化合物。
[0003] 非環(huán)核苷是指在核糖位置上引入其他含羥基側(cè)鏈的核苷類化合物，非環(huán)核酸是指 核苷側(cè)鏈上的輕基被甲基磷酸化的非環(huán)核苷類化合物。自從英國Wellcoem公司研制開發(fā) 出非環(huán)鳥苷阿昔洛韋（Acyclovir，ACV)，并發(fā)現(xiàn)其有抗皰疹病毒活性以來，非環(huán)核苷（核 酸）作為抗病毒藥物日益引起人們的注意。到目前為止，已用于臨床治療各種病毒性疾病 的非環(huán)核苷（核酸）類藥物有：阿昔洛韋（Acyclovir,ACV)，更昔洛韋（Ganciclovir,GAV)， 噴昔洛韋（Penciclovir，PCV)，泛昔洛韋（Famciclovir，F(xiàn)CV)，阿德福韋（Adefovir，PMEA) 等。常見的非環(huán)核苷及核酸類藥物如下，
[0004]
【主權(quán)項】
1. 一種新型手性非環(huán)嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在于，反應(yīng)方程式如下：
其中成代表下列基團(tuán)中的一種：順2，
馬代表下列基團(tuán)中的一種：NH2,H; 馬代表下列基團(tuán)中的一種：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型手性非環(huán)嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，包括以下步驟，先在反應(yīng)容器中將嘌呤化合物〇.lmmol和〇. 〇5mmol的t-BuOK溶解在 0. 5mL的DMF中，室溫下攪拌2小時，然后加入0.llmoL手性環(huán)氧化合物，80°C下攪拌反應(yīng) 12小時，分離得到新型手性非環(huán)核苷類似物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型手性非環(huán)嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，所述新型手性非環(huán)嘌呤核苷類似物1'位具有芳基取代基且手性側(cè)鏈含有兩個手性中 心。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種新型手性非環(huán)嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征 在于，所述新型手性非環(huán)嘌呤核苷類似物具體可為以下13個化合物中的任意一種：
o
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型手性非環(huán)嘌呤核苷類似物的合 成方法，其特征在于，所述環(huán)氧化合物
的反應(yīng)方程式如下：
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種新型手性非環(huán)嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，所述環(huán)氧化合物
的具體制備過程包括，取〇. 6g4A分子篩加入到lOOmL干燥 的燒瓶中，加入磁子，氮氣置換三次，干燥的加入二氯甲烷23mL，然后將1. 12mmol烯丙醇類 化合物溶于10mL的二氯甲烷再加入到反應(yīng)體系中，將反應(yīng)瓶置于-20°C攪拌十分鐘再用注 射器加入L-酒石酸二異丙酯0. 39g，反應(yīng)液攪拌20分鐘，使其溫度降到-15到-20°C。加入 0. 332mL的Ti(i-PrO) 4,再攪拌40分鐘；保持溫度在-20到-25°C，緩慢加入TBHP(5M甲苯 溶液）4. 48mL，滴加一個小時；反應(yīng)6個小時，加入0.lmL的30 %的氫氧化鈉的飽和食鹽水 溶液，0°C攪拌20min，再加入1. 3g無水硫酸鈉攪拌十分鐘，過娃藻土，用無水硫酸鈉干燥， 過一個短柱子，再用石油醚/乙醚在-20°C重結(jié)晶，最后得到高對應(yīng)選擇性和高收率的環(huán)氧 化合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型手性非環(huán)嘌呤核苷類似物的合成方法，該方法提供了一種反應(yīng)步驟少、手性源易得、反應(yīng)條件比較溫和、同時可以構(gòu)建含有兩個手性中心側(cè)鏈的合成非環(huán)核苷類化合物的方法，為非環(huán)核苷類藥物的合成及應(yīng)用提供參考價值，為新型抗病毒及抗腫瘤藥物的研究提供原料。同時為其他非環(huán)核苷及其類似物的手性中心的構(gòu)建提供有效方法，并具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。本發(fā)明先通過Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)以較高的Ee值和收率得到環(huán)氧烯丙醇類化合物，再以嘌呤堿基對手性環(huán)氧化合物開環(huán)得到1’位有芳基取代基且含有兩個手性中心的新型非環(huán)核苷類似物。
【IPC分類】C07D473-16, C07D473-34, C07D239-47
【公開號】CN104557936
【申請?zhí)枴緾N201510021934
【發(fā)明人】牛紅英, 郭海明, 衛(wèi)濤, 渠桂榮, 王東超, 謝明勝, 陳軍, 馮喜蘭, 胡林峰, 張家敏
【申請人】河南科技學(xué)院
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月15日