專利名稱：：化學(xué)治療組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及胃腸疾病，和/或者腫瘤的治療，以及增加體重的方法，其是在需要該治療的情況下，通過(guò)攝入聚合組合物到人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類體內(nèi)而進(jìn)行的。在豬集中飼養(yǎng)的條件下，斷奶后的大腸桿菌病是普遍存在的。比如，整個(gè)歐洲，美國(guó)和澳大利亞的豬都是集中飼養(yǎng)的。例如，在美國(guó)，斷奶后的大腸桿菌病是引起斷奶豬死亡的最常見(jiàn)的原因(Leman等，1986)。該疾病和斷奶后大腸桿菌在小腸前室(前處)的增殖有關(guān)，并導(dǎo)致死亡或者幼小斷奶動(dòng)物不能正常的體重增加。其它微生物性疾病也是常見(jiàn)的并通常伴隨著在豬以及其它集中飼養(yǎng)的條件下的動(dòng)物特別是家禽，大腸桿菌病而發(fā)生。過(guò)去，通過(guò)攝入抗微生物組合物或者接種疫苗以努力控制疾病，但無(wú)論哪種方法還沒(méi)有被證明完全有效。攝入抗微生物組合物無(wú)效的基本解釋是這樣的事實(shí)蛋白飼料和胃腸道內(nèi)容物對(duì)任何化學(xué)治療劑都提供了一個(gè)反應(yīng)性的和危險(xiǎn)的環(huán)境，因此，將在體外試驗(yàn)中有效的抗微生物劑用于體內(nèi)的胃腸道內(nèi)時(shí)，通常是無(wú)效的。而且，要在實(shí)際應(yīng)用中能有效地抗微生物，一般有嚴(yán)格的要求，即該胃腸疾病控制劑應(yīng)該適當(dāng)?shù)卦谑改c中維持極低微生物含量，而在腸的下部維持極高的含量。此外，即使在體內(nèi)有效的抗菌劑也不總伴隨著體重增加，因?yàn)槟切┘词故菐追N此類市售的抗菌劑的混合液也僅能引起較之于對(duì)照動(dòng)物的不穩(wěn)定的，部分的或者甚至是負(fù)的體重增加的情況是常見(jiàn)的。因此，有必要改進(jìn)這種在需要治療的人和/或者動(dòng)物和/或者鳥(niǎo)類體內(nèi)通過(guò)攝入抗菌劑組合物以預(yù)防和/或者治療該疾病的方法。而且，有必要使進(jìn)行該治療的人和/或者動(dòng)物和/或者鳥(niǎo)類獲得體重的增加。本發(fā)明所提供的聚合物和/或者共聚物優(yōu)選地衍生于丙烯醛并且具有聚合重復(fù)單元式中R是H或者烷基，通常是C1到C4或者此單元是以水合的，半縮醛或者縮醛的形式以及未窮舉的全部可能的如下結(jié)構(gòu)式中，n是一或者更大的數(shù)，而R如上文所定義；下文中所指“目標(biāo)聚合物”，作為適于口服治療的體內(nèi)廣譜的抗菌劑和/或者抗癌劑。已知分子對(duì)膜的透過(guò)率和其分子量呈反變關(guān)系。因此，本領(lǐng)域廣泛并普遍接受的是口服的并且分子量小于1000的分子，它們能嚴(yán)格地透過(guò)消化道，并因此可有效地將隨后的潛在毒性降至最小。帶有醛基的目標(biāo)聚合物尤其能和蛋白質(zhì)反應(yīng)。(事實(shí)上，在微生物分析中，抑制/破壞該目標(biāo)聚合物活性的常規(guī)和方便的方法是加入蛋白質(zhì))。因此，不希望該目標(biāo)聚合物在腸中呈現(xiàn)出明顯的微生物活性，特別是在有蛋白性飼料存在下。因而，本發(fā)明提供了一個(gè)預(yù)防和/或者治療人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類的由于微生物感染了胃腸道而引起的胃腸道疾病的方法，以及一個(gè)增加那些患胃腸疾病和/或者感染的人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類的體重的方法，其包括對(duì)該人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類給予有效量的藥物組合物或者食品添加劑，它包括有效劑量的該目標(biāo)聚合物以及一種藥物或者獸藥可接受的載體、稀釋劑、輔劑、賦形劑或者緩釋系統(tǒng)。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供預(yù)防和治療人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類的機(jī)能障礙/病理狀態(tài)，特別是那些和大腸桿菌病、腹瀉、死亡和/或者體重降低有關(guān)的胃腸道狀態(tài)的方法。本發(fā)明基于下文中的一系列發(fā)現(xiàn)首先，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)目標(biāo)聚合物，由于是高分子量的，而不能通透生物膜，便于應(yīng)用到胃腸道，這是由于將透過(guò)消化道并進(jìn)入血流而可能引起的毒性減到了最小程度。尤其是，已發(fā)現(xiàn)該目標(biāo)聚合物具有的分子量大于1000，并且一般大于2000，從而能有效將其透過(guò)腸膜的可能性降到最小程度，結(jié)果是發(fā)現(xiàn)該聚合物盡管在靜脈注射后表現(xiàn)出毒性，但當(dāng)口服給藥卻沒(méi)有表現(xiàn)出毒性。因此，已發(fā)現(xiàn)該目標(biāo)聚合物具有最小的毒性，且在任何有消化道膜的物種，如人、動(dòng)物或鳥(niǎo)類中用于化療目的時(shí)均具有相關(guān)的優(yōu)越性。一般地，由離子引發(fā)/催化而生成的該目標(biāo)聚合物要比由自由基團(tuán)引發(fā)/催化所生成的要更具有親水性。并且該目標(biāo)聚合物的親水性一般會(huì)隨著其帶有親水基(特別是羧基)或帶有親水單體(尤其是丙烯酸)而增加。具體地說(shuō)，在充足的空氣下將由離子引發(fā)/催化所生成的該目標(biāo)聚合物小心地從室溫加熱到100℃，優(yōu)選達(dá)到80-85℃，產(chǎn)生出帶有0.1-5摩爾羧基/kg的，尤其在十二指腸的pH中具有水溶性的，并優(yōu)選應(yīng)用于本文所述及的胃腸道的目標(biāo)聚合物。該目標(biāo)聚合物有以下特征該目標(biāo)聚合物具有通常為廣譜的體內(nèi)抗菌特性，從而提供了一個(gè)治療人、動(dòng)物或鳥(niǎo)類的胃腸疾病的方法。已表明該目標(biāo)聚合物能使人、動(dòng)物或鳥(niǎo)類的體重增加。也已表明該目標(biāo)聚合物是體內(nèi)抗癌劑。根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案，提供了一個(gè)在人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類體內(nèi)治療腫瘤的方法，其包括給予所述的人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)有效劑量的藥物或獸藥組合物或者飼料添加劑，其包括一種有效劑量的具有重復(fù)單元的聚合物和/或者共聚物，式中R是H或者烷基，通常是C1-C4，或者此單元是以水合的，半縮醛或者縮醛的形式以及并未窮舉的所有可能結(jié)構(gòu)的如下通式式中n是一或者更大的數(shù)，而R如上文所定義；以及一種藥物或者獸藥可接受的載體、稀釋劑、輔劑、賦形劑和/或者控釋系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案，提供了一個(gè)治療或者預(yù)防人類，動(dòng)物或者鳥(niǎo)類的由于微生物感染其胃腸道而引起的胃腸疾病和/或者感染的方法，包括給予所說(shuō)的病人、動(dòng)物或鳥(niǎo)類有效劑量的藥物或者獸藥組合物或者飼料添加劑，其中包括有效劑量的如本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施例中所定義的聚合物和/或者共聚物，以及一種藥物或者獸藥可接受的載體、稀釋劑、輔劑、賦形劑和/或者控釋系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案，提供了一個(gè)增加那些生有腫瘤的和/或者患胃腸微生物性疾病和/或者感染的人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)的體重的方法，包括給予該病人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)一種有效劑量的藥物或者獸藥組合物或者飼料添加劑，其中含有有效劑量的如本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施例中所定義的聚合物和/或者共聚物，以及藥物或者獸藥可接受的載體、稀釋劑、輔劑、賦形劑和/或者控釋系統(tǒng)。就作為預(yù)防和/或者治療胃腸疾病的該目標(biāo)聚合物來(lái)說(shuō)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)那些在大腸桿菌其飲用水中隨意地加有該目標(biāo)聚合物的飼養(yǎng)場(chǎng)小豬的腹瀉天數(shù)減少了并且其排泄物中的E.coli(大腸桿菌)數(shù)也有降低。而且，按照本發(fā)明建議方法的效果要比由給藥商品化的抗菌劑連同接種疫苗所致的部分效果明顯好得多。此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在聚合控釋系統(tǒng)中且能降低動(dòng)物腹瀉天數(shù)的該目標(biāo)聚合物，也能引起非常多的體重增加。如同實(shí)施例17中所例證，小豬呈現(xiàn)出較低的死亡率，以及高于對(duì)照小豬大約46％的體重增加。因此，建議將本目標(biāo)聚合物用作一種動(dòng)物固體飼料的添加劑，并且以聚合控釋系統(tǒng)的形式，因?yàn)槟菢釉撃繕?biāo)聚合物將緩慢地釋放并主要存在于十二指腸中。而且，現(xiàn)在建議該存在于控釋系統(tǒng)中的目標(biāo)聚合物將能減少任何一種發(fā)生在該目標(biāo)聚合物和無(wú)論是胃腸道組份還是蛋白飼料間的，尤其是在該飼養(yǎng)必需的預(yù)加熱滅菌過(guò)程中的，破壞性的化學(xué)反應(yīng)。而且，還會(huì)減少動(dòng)物的任何由于味覺(jué)的拒食。當(dāng)將該目標(biāo)聚合物用于治療那些需要治療的人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類的疾病和/或者感染時(shí)，比如治療患和大腸桿菌相關(guān)的腹瀉的小豬，優(yōu)選在斷奶后立即給藥并總是連續(xù)五天，有時(shí)連續(xù)30天，但優(yōu)選為至少在斷奶后持續(xù)15天；隨時(shí)觀察腹瀉的癥狀。優(yōu)選以控釋型進(jìn)行治療并且理論上含有5％-50％w/w的目標(biāo)聚合物，但優(yōu)選為20％-30％w/w。優(yōu)選地，將該控釋劑型/彈丸劑(pellet)在該飼料生產(chǎn)過(guò)程或者喂食過(guò)程中加入該飼料中，從而使得該飼料含有1％-20％w/w的且優(yōu)選為2％-8％w/w的彈丸劑。例如，若一只5kg的小豬每天吃500克帶有4％w/w的含25％w/w目標(biāo)聚合物的控釋彈丸劑的飼料，這樣可計(jì)算出目標(biāo)聚合物的劑量率為1000mg/kg(活重)/天；控釋劑型的劑量率為50-5000mg/kg/天是可行的，但優(yōu)選為500-2500mg/kg/天。當(dāng)該目標(biāo)聚合物是非控釋劑型時(shí)，應(yīng)該使用25-500mg/kg/天的較低的劑量率。對(duì)于腫瘤和其他微生物感染，劑量方案和劑量率是類似的。本文公開(kāi)的該目標(biāo)聚合物無(wú)論是在體內(nèi)的于胃腸道中有相對(duì)大量的反應(yīng)性蛋白存在下的抗菌活性，還是化療活性的范圍都是令人驚異的。在未公開(kāi)的研究工作中，還發(fā)現(xiàn)該目標(biāo)聚合物在人類或者各種動(dòng)物的血液中表現(xiàn)出顯著的抗凝血?jiǎng)┗钚?。這種令人驚異的體內(nèi)活性的具體范圍暗示該目標(biāo)聚合物具有意想不到的和植物血凝素-復(fù)方新諾明(selectin)-氧基哌吲哚型吸附相互作用相關(guān)的活性。用于在本發(fā)明的方法中給藥的組合物可以通過(guò)組合物制備領(lǐng)域(如獸藥和藥物組合物領(lǐng)域)已知的方法進(jìn)行制備，該方法包括共混、研磨、勻漿化、懸乳、溶解、乳化、分散以及在合適時(shí)，將該目標(biāo)聚合物和選擇的賦形劑，稀釋劑，載體和輔劑混合。對(duì)于口服給藥而言，該藥物或者獸藥組合物可以是片劑，錠劑，丸劑，含片，膠囊，酏劑，散(粉)劑，包括凍干粉劑，溶液劑，顆粒劑，懸浮劑，乳劑，糖漿劑以及酊劑。還可以制備緩釋劑或延遲釋放型，比如包衣顆粒，多層片劑或者微粒。優(yōu)選的控釋系統(tǒng)包括pH敏感的，交聯(lián)的，吸水的彈丸劑，且潮濕時(shí)呈凝膠狀。口服給藥的固體劑型可以含有藥物或者獸藥可接受的粘合劑，增甜劑，崩解劑，稀釋劑，矯味劑，包衣劑，防腐劑，潤(rùn)滑劑和/或者延時(shí)劑。合適的粘合劑包括阿拉伯膠，明膠，玉米淀粉，西黃蓍膠，藻酸鈉，羧甲基纖維素或者聚乙二醇。合適的增甜劑包括蔗糖，乳糖，葡萄糖，天冬甜二肽或者糖精。合適的崩解劑包括玉米淀粉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，黃單胞菌膠，膨潤(rùn)土，藻酸或者瓊脂。合適的稀釋劑包括乳糖，山梨糖醇，甘露醇，右旋糖，高嶺土，纖維素，碳酸鈣，硅酸鈣或者磷酸二鈣。合適的矯味劑包括薄荷油，冬青油，櫻桃，橙或者紅莓矯味劑。合適的包衣劑包括丙烯酸和/或者甲基丙烯酸和/或者它們的酯和/或它們的氨化物的聚合物或者共聚物，蠟，脂肪醇，玉米蛋白，蟲(chóng)膠或者谷膠。合適的防腐劑包括苯甲酸鈉，維生素E，α-生育酚，維生素C，甲基尼泊金，丙基尼泊金或者亞硫酸氫鈉。合適的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂，硬脂酸，油酸鈉，氯化鈉或者滑石。合適的延時(shí)劑包括單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。除了上述各種物質(zhì)外，用于口服的液體劑型還包括一種液體載體。合適的液體載體包括水，油如橄欖油，花生油，芝麻油，葵花子油，紅花油，花生油，椰子油，液體石蠟，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，乙醇，丙醇，異丙醇，甘油，脂肪醇，甘油三酯或者其混合物。用于口服的懸浮劑型還可以包括分散劑和/或懸浮劑。合適的懸乳劑包括羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，藻酸鈉或者十六醇。合適的分散劑包括卵磷脂，聚氧乙烯的脂肪酸酯如硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨醇單或雙-油酸酯，-硬脂酸酯或者-月桂酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐單-或雙-油酸酯，-硬脂酸酯或者-月桂酸酯及其類似物。用于口服的乳化劑型還可包括一種或者多種乳化劑。合適的乳化劑包括上文例示的分散劑或者天然膠如阿拉伯膠或者西黃蓍膠。根據(jù)本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案，提供一種制備彈丸劑的方法，該彈丸劑包括如本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案中所定義的聚合物和/或者共聚物，以及藥物或者獸藥可接受的載體，稀釋劑，輔劑，賦形劑和/或者控釋系統(tǒng)，其主要存在于一種聚合物基材中。該方法包括將一種聚合物基材加入到如本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案所定義的聚合物和/或者共聚物的溶液，懸浮液或乳化液中。根據(jù)本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方案，提供一個(gè)制備彈丸劑或者類似的固體組合物的方法，該彈丸劑主要是在一種聚合物基材中含有如本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案中所定義的聚合物和/或者共聚物，該方法如本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案所定義且包括步驟(i)將該聚合物和/或者共聚物溶解于堿的水溶液或堿性溶液中；(ii)用酸中和該溶液；(iii)在該中和的溶液中加入不溶的，交聯(lián)的，吸附性的丙烯酸的聚合物和/或者丙烯酰胺和丙烯酸的共聚物，以形成潤(rùn)濕溶漲的彈丸劑；以及(iv)任意地，將該溶漲的彈丸劑徹底或部分地干燥。如此制成的潮濕的，溶漲的彈丸劑可以以濕的、部分干的或全干的形式作為添加劑，例如動(dòng)物飼料的添加劑。還可以進(jìn)一步設(shè)計(jì)該系統(tǒng)以使外部的聚合物基材的含羧基基團(tuán)可以使得該目標(biāo)聚合物在胃的酸性環(huán)境中時(shí)能基本上被包含于該基材中。然而，在十二指腸的堿性環(huán)境中時(shí)，該基材的羧基離子化并互相排斥，并且該彈丸劑迅速膨脹使得該目標(biāo)聚合物在其自身的離子基團(tuán)的排斥力的幫助下通過(guò)擴(kuò)散過(guò)程而釋放，其速度大體和飼料通過(guò)十二指腸的速度相當(dāng)。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“控制釋放系統(tǒng)”是和“控制藥物運(yùn)送”用在相同的情況，且包括同樣范圍的實(shí)施例(Robinson&amp;Lee，1987)。可以用本領(lǐng)域眾所周知的許多其它的pH-敏感的控釋系統(tǒng)(Robinson和Lee，1987)代替丙烯酸聚合物或者丙烯酰胺和丙烯酸的共聚物。例如，可溶的陰離子型，或者不溶的，交聯(lián)的和陰離子型的纖維素系統(tǒng)或者衍生于任何種類的丙烯酸和/或其衍生物的可溶的和陰離子型的，或者不可溶的，交聯(lián)的和陰離子型的聚合物。該交聯(lián)的且不溶的聚合物是優(yōu)選的，因?yàn)槠淠芘蛎洸⑶乙膊惶赡鼙淮x?？傊景l(fā)明所述的組合物可用于控制腫瘤和/或者微生物性疾病，尤其是能使患胃腸感染的人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)的體重增加。本發(fā)明能應(yīng)用于胃腸道患有微生物性疾病(如大腸桿菌)的病人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類。一個(gè)優(yōu)選的用途是使剛斷奶的且患有腹瀉以及患和小腸前庭處大腸桿菌增殖相關(guān)的疾病的小豬的體重增加。本發(fā)明可應(yīng)用于患有胃腸疾病的人，如源于金黃色葡萄球菌和/或者幽門螺旋菌(Helicobactorpyloribacteria)。參照具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，而不應(yīng)該理解成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1-13目標(biāo)聚合物的制備和結(jié)構(gòu)實(shí)施例1(a)使用一種自由基引發(fā)劑/自由基催化劑將9.64克蒸餾過(guò)的丙烯醛和25克甲醇置于100ml的圓底燒瓶中并用氮?dú)馀艢?。加?.525克過(guò)氧化苯甲酰并在60℃下通氮?dú)鈹嚢柙撊芤?。讓該反?yīng)總共大約持續(xù)88小時(shí)。此后，該反應(yīng)液變成艷黃并含有30.5％的固相物。13C-NMR(300MHz)δ(相對(duì)于49.00處的d4-甲醇)33.27(CH)；33.53(CH)；33.79(CH)；33.87(CH2)；37.03(CH)；37.29(CH)；37.54(CH)；37.64(CH2)；97.15(CH)；103.37(CH)；104.34(CH)；139.36(CH)；139.78(CH2)；196.72(CH)。該13C-NMR譜顯示出一些殘留的丙烯醛，其醛基上的碳δ為196.72，而乙烯基的CH2及CH分別為8139.8和8139.36；除了δ196.72(CH)處的共振吸收外，并無(wú)其它有關(guān)-CHO的吸收峰。該譜和由稠合的四氫吡喃環(huán)及一些自由的二羥甲基團(tuán)所組成的聚合丙烯醛的譜相同。無(wú)論是以船狀或椅狀構(gòu)型存在這些環(huán)所導(dǎo)致的化學(xué)遷移比預(yù)計(jì)的要大。典型地，作為分子量的指標(biāo)，在聯(lián)有WatersAssociatedModelALC/GPC204型液相色譜并配有差示折光儀R401的PorasilGPC60A柱發(fā)現(xiàn)該聚丙烯醛的保留時(shí)間少于聚乙二醇2,000。(b)使用離子型引發(fā)劑/催化劑將1.6克餾出的丙烯醛在一200ml(毫升)的燒杯中用去離子水配成20ml，然后，在攪拌下加入約0.5ml的0.2MNaOH直至pH約為10-11。該溶液變成渾濁并有白色沉淀開(kāi)始生成。再攪拌該內(nèi)容物2小時(shí)，然后過(guò)濾。用去離子水徹底洗滌該沉淀直至該濾液為中性。在接觸充份的空氣的條件下從室溫開(kāi)始，小心加熱干燥該產(chǎn)品到約100℃?；蛘撸谶@種情況下可以真空干燥該產(chǎn)品得到白-淺黃色細(xì)粉末；溶于甲醇，蒸干，然后再溶于甲醇或其它溶劑。通常，該目標(biāo)聚合物帶有0.1-5摩爾的羧基/kg并且發(fā)現(xiàn)其GPC保留時(shí)間基本上短于聚乙二醇2,000。13C-NMR(300MHz)δ(相對(duì)于49.00處的d4-甲醇)；19-31(CH2)；35.95(CH2)；37-42(CH)；67-73(CH2)；73-81(CH)；92-95(CH)；96-103(CH)；114-120(CH2)；134-141(CH)；196.0(CH)。在每種病例的實(shí)驗(yàn)中，每組取10支瑞士白鼠，共分為二組(一組作為治療，一組作對(duì)照)，發(fā)現(xiàn)pH調(diào)為8的該目標(biāo)聚合物的三乙醇胺水溶液的急性靜脈注射毒性為320mg/kg，而急性口服毒性＞5000mg/kg(14天內(nèi)無(wú)死亡和異常信號(hào)顯示)。實(shí)施例2將6.489克餾出的丙烯酸，0.56克餾出的丙烯醛和15克甲醇置于50ml的圓底燒瓶中并用氮?dú)馀艢?。加?.33克過(guò)氧化苯甲酰并在60-65℃下通氮?dú)鈹嚢柙撊芤?。讓該反?yīng)持續(xù)大約66小時(shí)。此后，該燒瓶中的內(nèi)容物變得非常粘稠并含有57.7％的固相物(表明100％轉(zhuǎn)化)。將一份粘稠物置于陪替氏培養(yǎng)皿上并在熱板上干燥除去溶劑。在80℃烘箱中徹底干燥，得到透明的微黃色的聚合物。該共聚物能徹底地溶于溫水(約50℃)中并且一旦溶解后即使在冷溶液中也能保持這種狀態(tài)。為了確保所得固體是聚合的，進(jìn)行了一個(gè)簡(jiǎn)單的透析試驗(yàn)將10克含有0.65％固體的水溶液置于透析管中。用水連續(xù)灌洗大約66小時(shí)。然后，回收該透析管中溶液并測(cè)定出該固相內(nèi)容物為0.68％。由于全部保留了該固體而能透過(guò)該透析管的固體的低限為2000mwt(分子量)，所以可以認(rèn)定該固體是聚合的。實(shí)施例3將2.8克丙烯醛縮乙二醇置于100ml的圓底燒瓶中并用氮?dú)馀艢?。在攪拌且通氮?dú)庀录尤?.216克的過(guò)硫酸鉀的7.5克水溶液。將該燒瓶置于60-70℃的油浴中并攪拌大約20小時(shí)?；厥拯S色固體并在50℃下干燥；重量0.915克。實(shí)施例4將4克餾出的丙烯酸，4.81克丙烯醛縮乙二醇以及15克甲醇置于50ml的圓底燒瓶中并通氮?dú)馀艢狻Ｈ缓?，加?.3克過(guò)氧化苯甲酰并在60-65℃下通氮?dú)膺B續(xù)攪拌70小時(shí)(固相測(cè)定表明有50％轉(zhuǎn)化)。13CNMR(300MHz)δ(相對(duì)于49.00處的d4-甲醇)15.58(CH3)；18.31(CH3)；35.52(CH2)；36.24(CH2)；37.07(CH2)；42.36(CH)；42.85(CH)；58.32(CH2)；130.00(CH)；131.57(CH2)；178.51(CH)。實(shí)施例5將3.8克丙烯醛縮乙二醇，3.3克乙烯吡咯烷酮和10克甲醇置于50ml的圓底燒瓶中并用氮?dú)鈴氐着艢?。加?.71克偶氮二異丁腈并在60-65℃的油浴中于通氮?dú)鈹嚢柘录訜嵩摕?2小時(shí)，此時(shí)其轉(zhuǎn)化率為44％。該共聚物可溶于甲醇中。實(shí)施例6用類似于上述的技術(shù)，將3.9克丙烯醛縮乙二醇，1.16克丙烯酸，7.5毫升水和0.216克過(guò)硫酸鉀在60-70℃油浴中于通氮?dú)庀聰嚢杓訜岽蠹s24小時(shí)，回收白色蠟狀物；其不溶于水，但在甲醇，丙酮，四氫呋喃或丁酮中溶脹。實(shí)施例7用上述常用的方法加熱并攪拌下列物質(zhì)得到類似的結(jié)果14.5克甲醇，3.62克餾出的丙烯醛，1.21克餾出的丙烯酸和0.265克過(guò)氧化苯甲酰。40小時(shí)后的轉(zhuǎn)化率為40％。實(shí)施例8-11將50∶50的單體混合物如下處理將2.35克餾出的丙烯醛，2.88克餾出的丙烯酸和14.5克甲醇置于50ml的圓底燒瓶中并用氮?dú)馀艢狻＜尤?.2625克過(guò)氧化苯甲酰，60-70℃下加熱48小時(shí)后的轉(zhuǎn)化率為70％。該聚合物在甲醇中溶脹但不溶于水。用不同比例的丙烯醛丙烯酸單體進(jìn)行類似的制備，即30∶70(實(shí)施例9)，10∶90(實(shí)施例10)，2.597.5(實(shí)施例11)。實(shí)施例10和11的產(chǎn)物可溶于水并且保留于排阻限2,000mwt的透析管中。實(shí)施例12用類似于上述的方法從1.8克丙烯醛，3.3克吡咯烷酮和0.71克偶氮二異丁腈中制備出轉(zhuǎn)化率為42％的聚合物，其能在甲醇或者水中溶脹。實(shí)施例13將30毫克過(guò)氧化苯甲酰加入到1.02克聚乙二醇丙烯酸酯和0.5毫升丙烯醛的5毫升甲醇溶液中。攪拌該混合物并加熱回流48小時(shí)得到90％的轉(zhuǎn)化率；將該殘留油(1.2克)在SephadexLH-20(18克)上于甲醇中進(jìn)行色譜處理。通過(guò)NMR分析確認(rèn)該所得聚合物的結(jié)構(gòu)。實(shí)施例14將年輕的成熟雌鼠腹膜下接種2.3×106Ehrlich腹水腫瘤細(xì)胞，一周后，選出那些腹部腫大的小鼠進(jìn)行下一步的實(shí)驗(yàn)用150mg/kg鼠的劑量，將該目標(biāo)聚合物的0.5％碳酸鈉水溶液腹膜下注射處理15只這樣的鼠(作為一組)，前三天為每天兩次而后三天為每天一次；帶有Ehrlich腹水腫瘤細(xì)胞的鼠15只為對(duì)照組，它們僅用碳酸鈉水溶液處理。處死所有兩組中的小鼠，收集腹水并計(jì)算腫瘤細(xì)胞數(shù)目</tables>t檢驗(yàn)表明該對(duì)照組和處理組間有超過(guò)99％的置信度的差異。實(shí)施例15將該目標(biāo)聚合物懸浮/溶解于小豬的飲用水中，前2-3天以0.1％w/v的劑量，然后在后7天以0.05％w/v的劑量；不限量飲用；消耗的目標(biāo)聚合物大約為200mg/kg小豬/天。研究了三組28天的，剛斷奶的小豬(平均體重為5.6kg)1.僅用目標(biāo)聚合物處理；2.僅用以前的疫苗接種方案；3.不處理(對(duì)照)。在14天的試驗(yàn)中，保持小豬在飼養(yǎng)場(chǎng)里的常規(guī)活動(dòng)，對(duì)那些每日檢查有腹瀉的小豬注射抗生素。</tables>實(shí)施例16在一個(gè)典型的小規(guī)模試驗(yàn)中，將目標(biāo)聚合物(35克)攪拌溶解于含有碳酸鈉(19克)的水(638克)中，然后立即用10％的HCl將該溶液的pH中和至7.2；在持續(xù)的攪拌下加入蔗糖(32克；增甜劑；可任意地含有)，然后，加入丙烯酸(64克；(ARBOPOL934，B.F.Goodrich，USA)的聚合物吸附劑或者丙酰胺-丙烯酸(64克；ALCOSORBAB3S，AlliedColloids，England)的共聚物吸附劑。所得溶漲的顆粒呈現(xiàn)出該目標(biāo)聚合物于溶液中的典型的淺黃色。該顆粒/彈丸劑可以濕態(tài)下使用，但典型地是在使用前于45℃下部分地或徹底地干燥。然而，更高至大約90-100℃的溫度也可以使用。基于所加的固相物，該彈丸劑理論上含有大約25％w/w的目標(biāo)聚合物。分別在胃和十二指腸的模擬pHs下進(jìn)行兩個(gè)實(shí)驗(yàn)以測(cè)定該目標(biāo)聚合物的釋放率。首先，將上述完全干燥的顆粒(200mg)在0.1MHCl(100ml)中輕輕攪拌。定期移出一份(10ml)并用過(guò)量的0.2MNaHCO3水溶液稀釋；檢測(cè)約265nm的吸收峰顯示在0.1MHCl中的最大釋放為大約45分鐘后的大約35％。其次，作為對(duì)比，在0.1MNaHCO3水溶液中的類似試驗(yàn)表明大約20分鐘內(nèi)有35％釋放，而在3-5小時(shí)后有90％-100％釋放。該顆粒的這些特性不受工業(yè)所用的為減少飼料中微生物量的加熱條件(90℃/30分鐘)的影響。實(shí)施例17在一個(gè)試驗(yàn)中，對(duì)兩組每組有十只購(gòu)自商品化豬場(chǎng)的新斷奶的21天齡的豬給予口服劑量的溶血性E.coli(大腸桿菌)(50ml；109CFU/ml)，這種溶血的大腸肝菌是在斷奶后有大腸桿菌病處培養(yǎng)出來(lái)的。在同一天，對(duì)一組小豬不限量地喂食含有以3.75％w/w的比例灑在飼料上的完全干燥的顆粒/彈丸劑的含19％粗蛋白的飼料。理論上該彈丸劑含有大約25％w/w的該目標(biāo)聚合物。此外，對(duì)“未處理”組僅給予飼料。每只小豬消耗大約500克飼粒/天。用拭子采集最初的肛門糞便，然后在給予E.coli藥劑后48小時(shí)又重復(fù)一次。在此方案三天后(在此期間有兩只未處理組小豬死于急性分泌性腹瀉)，處死余下的全部豬并半定量測(cè)定十二指腸切片上的E.coli(擦干粘膜后，在培養(yǎng)皿中用普通微生物工作者的稀釋計(jì)數(shù)法評(píng)分，最高為4，最低為0)。尸檢沒(méi)發(fā)現(xiàn)任何一頭豬有任何胃部炎癥。在接種當(dāng)天和48小時(shí)后對(duì)兩組豬的肛門糞便進(jìn)行溶血性E.coli評(píng)分，結(jié)果如下表所示接受了該目標(biāo)聚合物的豬在48小時(shí)后，其糞便中溶血性E.coli數(shù)量明顯低于未處理豬(x2＝16.24；P＝＜0.001)。此外，處死后的處理組和未處理組小豬空腸上部(25％)和中部的溶血性E.coli分布如下*死豬處理組小豬無(wú)論在25％位點(diǎn)(x2＝7.38；P＝＜0.01)還是在50％位點(diǎn)(x2＝16.24；P＝＜0.001)的溶血性E.coli均比未處理小豬顯著地減少。除了每組中15頭新斷奶小豬外，同樣地進(jìn)行另一個(gè)實(shí)驗(yàn)。在實(shí)驗(yàn)組中的E.coli初始接種量減為前述的三分之一，并且該控釋彈丸劑理論上含有20％w/w的目的聚合物。觀察該小豬在21天內(nèi)的腹瀉天數(shù)和增加的體重。結(jié)果表明該處理組較之于對(duì)照組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著少的腹瀉天數(shù)和顯著多(46％)的體重增加。</tables>*t＝2.47；p＝0.02(雙尾)**十天后所有豬均無(wú)腹瀉文獻(xiàn)Leman，A.D.，Straw，B.，Glock，R.D.，Mengeline，W.L.，Perny，R.H.C和Scholl，E.(1986).“豬病”，第六版，依阿華州立大學(xué)出版社。Robinson，J.R.和Lee，V.H.L.(1987)，“控制給藥”，MarcellDekker。權(quán)利要求1.一種治療人類，動(dòng)物或者鳥(niǎo)類腫瘤的方法，包括對(duì)該病人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類給予有效劑量的藥物或獸藥組合物或者飼料添加劑，其包括有效劑量的聚合物和/或者共聚物，其帶有重復(fù)的聚合單元式中的R是H或者烷基，通常為C1到C4，或者該單元是以水合的，半縮醛或者縮醛形式，以及藥物或者獸藥可接受的載體，稀釋劑，輔劑，賦形劑和/或者控釋系統(tǒng)。2.一種治療和/或者預(yù)防人類，動(dòng)物或鳥(niǎo)類的由于微生物感染其胃腸道而引起的胃腸道疾病和/或者感染和/或者腹瀉的方法，包括對(duì)該病人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類給予有效劑量的藥物或者獸藥組合物或者飼料添加劑，其包括有效劑量的具有重復(fù)的聚合單元的聚合物和/或者共聚物，式中的R是H或者烷基，通常為C1到C4，或者該單元是以水合的，半縮醛或縮醛形式，以及藥物或者獸藥可接受的載體，稀釋劑，輔劑，賦形劑和/或者控釋系統(tǒng)。3.一種增加那些患有腫瘤和/或者胃腸道微生物性疾病和/或者感染，以及/或者與胃腸微生物性疾病和/或者感染相關(guān)的腹瀉的病人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類的體重的方法，包括對(duì)該病人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類給予有效劑量的藥物或者獸藥組合物或者飼料添加劑，其包括具有重復(fù)聚合單元的聚合物和/或者共聚物，式中的R是H或者，通常為C1到C4，或者該單元是以水合的，半縮醛或者縮醛的形式，和藥物或者獸藥可接受的載體，稀釋劑，輔劑，賦形劑和/或者控釋系統(tǒng)。4.根據(jù)權(quán)利要求1到3的任何一個(gè)方法，其中的重復(fù)聚合單元是水合二醇形式；半縮醛或者縮醛形式，其由二醇形式和醛或二醇形式縮合而形成的；由二醇形式縮合而成的四氫吡喃或者稠合的四氫吡喃形式，aldol-Michnel自身縮合形式或其混合物，為未窮舉的全部可能的下列結(jié)構(gòu)通式所述式中的n是一或者更大的數(shù)。5.根據(jù)權(quán)利要求2到4所述的任何一個(gè)方法，其中的疾病和/或者感染是細(xì)菌性疾病和或者感染。6.根據(jù)權(quán)利要求2到5所述的任何一個(gè)方法，其中的疾病和/或者感染是大腸桿菌病和/或者與大腸桿菌的增殖有關(guān)。7.根據(jù)權(quán)利要求2到5所述的任何一個(gè)方法，其中的疾病和/或者感染與幽門螺旋菌感染有關(guān)。8.根據(jù)權(quán)利要求2到5所述的任何一個(gè)方法，其中的疾病和/或者感染與金黃色葡萄球菌有關(guān)。9.根據(jù)權(quán)利要求1到8任何一個(gè)所述的方法，其中的動(dòng)物是豬。10.根據(jù)權(quán)利要求1到8任何一個(gè)所述的方法，其中的動(dòng)物是狗，豬，羊，馬，?；蛘哓?。11.根據(jù)權(quán)利要求1到8任何一個(gè)所述的方法，其中的鳥(niǎo)類是家禽，鴨子，火雞，鵪鶉或者野雞。12.根據(jù)權(quán)利要求1到11任何一個(gè)所述的方法，其中的聚合物和/或者共聚物完全地或者部分地包含于一個(gè)控制給藥系統(tǒng)中。13.根據(jù)權(quán)利要求1到12任何一個(gè)所述的方法，其中的控制給藥系統(tǒng)是pH敏感性的。14.根據(jù)權(quán)利要求1到13任何一個(gè)所述的方法，其中的控制給藥系統(tǒng)基于丙烯酸的不溶的，交聯(lián)的聚合物和/或者共聚物，或者丙烯酸和丙烯酰胺的聚合物和/或者共聚物。15.根據(jù)權(quán)利要求12到14任何一個(gè)所述的方法，其中的控制給藥系統(tǒng)是交聯(lián)的和/或者吸收性的，并且潤(rùn)濕時(shí)是凝膠狀。16.根據(jù)權(quán)利要求12到15任何一個(gè)所述的方法，其中的控制給藥系統(tǒng)能減少所有的該聚合物和/或者共聚物與飼料和/或者人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類的胃腸組份間的分解性化學(xué)反應(yīng)。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中的分解性化學(xué)反應(yīng)發(fā)生在該飼料的預(yù)加熱滅菌過(guò)程中。18.一種適于對(duì)人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類體內(nèi)給藥的組合物，其中該組合物包含具有重復(fù)聚合單元的聚合物和/或者共聚物，式中的R是H或烷基，通常為C1到C4，或者該單元是以水合的，半縮醛或縮醛形式，和藥物或者獸藥可接受的載體，稀釋劑，輔劑，賦形劑和/或者控釋系統(tǒng)。19.一種制備彈丸劑或類似的固體組合物的方法，該彈丸劑包含具有重復(fù)聚合單元的聚合物和/或者共聚物，式中的R是H或者烷基，通常為C1到C4，或者該單元是以水合的，半縮醛或者縮醛形式，和藥物或者獸藥可接受的載體，稀釋劑，輔劑，賦形劑和/或者控釋系統(tǒng)，并且以上成份主要存在于一種聚合物基體中；該方法包括將一種聚合物基體加入到該聚合物和/或者共聚合物的溶液和/或者懸浮液和/或者乳化液中的步驟。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中的將該聚合物基體加入到該聚合物和/或者共聚物的溶液和/或者懸浮液和/或者乳化液中，包括如下步驟(i)將該聚合物或者共聚物溶解于一種堿的水溶液或者堿性溶液中；(ii)用酸中和該溶液；(iii)將不溶性的，交聯(lián)的，吸收性的丙烯酸的聚合物和/或者丙烯酰胺和丙烯酸的共聚物加入到該中和溶液中以形成潤(rùn)濕的溶脹彈丸劑。21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的方法，其還包括至少部分地或者徹底地干燥該濕潤(rùn)，溶脹的彈丸劑或類似固體組合物的附加步驟。22.一種根據(jù)權(quán)利要求19到21任何一個(gè)的方法所制備的彈丸劑或者類似的固體組合物。23.一種根據(jù)權(quán)利要求22所述的含有彈丸劑或類似固體組合物的人、動(dòng)物或鳥(niǎo)類的食物。全文摘要本發(fā)明涉及通過(guò)讓需要治療的病人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類攝入聚合組合物而治療胃腸疾病和/或者腫瘤,以及一種增加體重的方法。本發(fā)明提供了治療腫瘤,治療和/或者預(yù)防胃腸疾病和/或者感染和/或者腹瀉的方法,以及一種增加人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類體重的方法,其包括對(duì)該病人、動(dòng)物或者鳥(niǎo)類給予有效劑量的藥物或者獸藥組合物或者添加劑,它包括有效量的具有重復(fù)聚合單元(Ⅰ)的聚合物和/或者共聚物,式中的R是H或烷基,烷基通常為C文檔編號(hào)C08L33/02GK1186436SQ96194326公開(kāi)日1998年7月1日申請(qǐng)日期1996年5月30日優(yōu)先權(quán)日1995年5月30日發(fā)明者格雷厄姆·J·H·梅爾羅斯申請(qǐng)人:凱米克有限公司