本發(fā)明涉及藥物合成，具體涉及一種奧拉西坦及其光學(xué)異構(gòu)體的關(guān)鍵中間體及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、奧拉西坦(oxiracetam)是由意大利史克比切姆公司(isf)于1974年合成的促智藥，化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由r-奧拉西坦與s-奧拉西坦組成的外消旋體，該藥是吡拉西坦的β-羥基衍生物，是一種羥基氨基丁酸(gabob)的環(huán)狀衍生物。動物實驗及臨床試驗證明，它能改善受試者思維、記憶力和學(xué)習(xí)能力。在正常和缺氧條件下，奧拉西坦能通過刺激二磷酸腺苷向三磷酸腺苷(atp)的轉(zhuǎn)化來提高大腦中atp的水平，加快大腦磷脂的新陳代謝，刺激大腦核糖核酸和蛋白質(zhì)的合成，增強大腦皮質(zhì)對缺氧的耐受能力，降低腦血管阻力，增加腦血流量，阻止繼發(fā)病變發(fā)生，對強化記憶、恢復(fù)腦細胞功能有一定作用。國外有較多資料報道其能改善癡呆和腦震蕩后綜合癥患者的腦功能障礙。奧拉西坦臨床上用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。目前臨床使用的都是外消旋體奧拉西坦，資料表明s-奧拉西坦的藥效優(yōu)于r-奧拉西坦。實驗證明，與外消旋體奧拉西坦相比，s-奧拉西坦可以更加顯著的改善由于東莨菪堿造成的小鼠學(xué)習(xí)記憶能力損傷。

2、關(guān)于外消旋體奧拉西坦的合成方法有多種報道。專利cn102134212a公開了一種奧拉西坦的制備方法，包括如下步驟(1)、以4-氯乙酰乙酸酯為原料，用氨水氨解得到4-氯乙酰乙酰胺，(2)、4-氯乙酰乙酰胺在ph?7-12的堿性條件下環(huán)合成為吡咯烷-2，4-二酮，(3)、吡咯烷-2，4-二酮與氯乙酸酯或溴乙酸酯縮合得到2-(2，4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，(4)、將2-(2，4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸酯的4-酮基還原得到2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，(5)、4-酮基還原成為2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸酯經(jīng)氨解反應(yīng)得到奧拉西坦。該方法反應(yīng)步驟多，中間體需要純化，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

3、專利cn02137846.0公開了一種奧拉西坦的制備方法，是以4-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料，與疊氮化鈉縮合制得4-疊氮基乙酰乙酸乙酯，還原制得4-氨基-3-羥基丁酸，再環(huán)合制得4-羥基-2-吡咯烷酮后，與氯乙酸乙酯縮合得到2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，最后氨解得到奧拉西坦。此合成方法中使用的原料疊氮化鈉價格高，易爆；中間體4-羥基-2-吡咯烷酮與氯乙酸乙酯縮合時未經(jīng)保護羥基保護，不可避免將產(chǎn)生o-烴化副產(chǎn)物，后續(xù)氨解反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)會進入最終產(chǎn)品中，影響奧拉西坦質(zhì)量。

4、關(guān)于(r)-奧拉西坦的制備方法的文獻鮮少報道。

5、目前，關(guān)于(s)-奧拉西坦的合成路線有多種報道。專利cn106349145，cn106631962，cn108358825，cn105968024分別采用2-環(huán)氧乙烷基乙酸異丁酯，2-環(huán)氧乙烷基乙酰胺，s-4-甲基-2-氧代四氫呋喃和s-4-氨基-3羥基丁酸為原料合成，目前這四種原料均無大規(guī)模工業(yè)化供應(yīng)，試劑品價格十分昂貴，部分原料甚至本身的價格已經(jīng)遠遠超過產(chǎn)物的價格，沒有工業(yè)化價值。

6、文獻tetrahedron:asymmetry?vol.3,no.11,pp.1431-1440,1992采用天然的手性蘋果酸為原料制備s-奧拉西坦，原料雖然價格便宜易得，但是該路線經(jīng)歷8步反應(yīng)，合成路線長，其中多步反應(yīng)需要柱層析純化，沒有工業(yè)化價值。

7、專利cn106349144采用手性拆分試劑對外消旋的奧拉西坦合成中間體2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸進行手性拆分得到2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸再進行酯化氨解得到目標(biāo)產(chǎn)物，但是中間體2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并不容易結(jié)晶制備，另外，通過拆分得到單一構(gòu)型化合物會造成另一構(gòu)型部分浪費，拆分總收率只有30％-40％，大大推高成本，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

8、目前有工業(yè)化前景的合成路線主要以s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯為原料制備，該原料由于同時也是大宗藥物阿托伐他汀的起始原料，因此存在大宗工業(yè)化供應(yīng)，并且價格便宜易得，目前以此為起始原料的有三種方案：

9、1.專利cn102060744公開的技術(shù)，將(s)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與甘氨酰胺在堿性條件下反應(yīng)，“一鍋法”得到目標(biāo)化合物，這種制備方案只經(jīng)過一步反應(yīng)得到產(chǎn)物，看似簡單，但是不能滿足gmp對于藥品中間體質(zhì)量控制的基本要求，沒有明確的中間體質(zhì)量控制點從而造成藥品質(zhì)量不可控。專利cn114621128a報道了一種改進方案，采用叔丁基二甲基氯硅烷保護s-奧拉西坦的羥基，從而將s-奧拉西坦轉(zhuǎn)化為2-((s)-4-叔丁基二甲基氯硅羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，并且該羥基保護物能夠結(jié)晶析出，增加了2-((s)-4-叔丁基二甲基氯硅羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺結(jié)晶物的中間體質(zhì)量控制點，再對2-((s)-4-叔丁基二甲基氯硅羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺進行純化后，脫除保護基得到產(chǎn)物。專利cn106397294采用了類似的思路，在2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸中用叔丁氧羰?；B接4位羥基形成可結(jié)晶的衍生物，該種思路雖然增加了一個質(zhì)量控制點，能夠?qū)υ撀肪€的一個合成中間體進行結(jié)晶純化操作，在一定程度上滿足了藥品注冊申報對于質(zhì)量控制的相關(guān)要求但是在反應(yīng)中間體上進行羥基保護再脫保護的操作帶來了不必要的合成路線長度的增加，同時也增加了制備成本。

10、2.《中國新藥雜志》，2011，20(19)，1920報道了一種以甘氨酸和s-4-氯-3-羥基丁酸酯為原料進行縮合，再進行酯化氨解的合成路線，該路線將cn102060744報道中的“一鍋法”得到目標(biāo)產(chǎn)物的制備方法調(diào)整為先形成2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸，再用乙醇在硫酸存在的條件下回流分水進行乙酯化，最后用氨水進行氨解的三步方案，客觀上可能形成兩個中間體質(zhì)量控制點，但是發(fā)明人在重復(fù)文獻報道的方案時發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)需要將甘氨酸和s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯進行混合反應(yīng)，而甘氨酸及其常見的鹽在大部分常規(guī)有機溶劑均不溶解，因此只能采用水作為溶劑進行反應(yīng)，而產(chǎn)物2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸水溶性極大，在含水溶劑中無法結(jié)晶析出，同時，由于其水溶性大，無法采用有機溶劑從水中萃取的方案脫離水相體系，造成純化困難，難以和反應(yīng)體系中的鹽類物質(zhì)分離，而進一步進行乙酯化形成2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯后該產(chǎn)物為油狀物也無法結(jié)晶純化，因此該方案實際操作中也不能提供明確的中間體質(zhì)量控制點，無法滿足藥品注冊申報要求，以及不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

11、3.w02005/115978報道了將(s)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與甘氨酸乙酯在堿性條件下制備形成2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，但是2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯不具有結(jié)晶性，同樣無法提供質(zhì)量控制點，無法滿足藥品注冊申報要求，以及不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

12、因此，目前關(guān)于外消旋體奧拉西坦、或其光學(xué)異構(gòu)體的s-奧拉西坦和r-奧拉西坦的合成方案均存在明確的缺陷，不能滿足gmp對于藥物以及藥物中間體質(zhì)量控制的要求，急需尋找一個在不增加合成路線和制備成本的前提下明確的中間體質(zhì)量控制點以滿足gmp對于藥品工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、基于目前關(guān)于外消旋體奧拉西坦、或其光學(xué)異構(gòu)體的s-奧拉西坦和r-奧拉西坦的合成方案不能滿足gmp對于藥物以及藥物中間體質(zhì)量控制的要求的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種奧拉西坦及其光學(xué)異構(gòu)體的關(guān)鍵中間體及其制備方法和應(yīng)用，該奧拉西坦及其光學(xué)異構(gòu)體(s)-奧拉西坦、(r)-奧拉西坦的關(guān)鍵中間體因其獨特的空間結(jié)構(gòu)能以一水合物的形式從含水的反應(yīng)體系中結(jié)晶析出，從而很容易進行分離純化，使得合成奧拉西坦及其光學(xué)異構(gòu)體(s)-奧拉西坦、(r)-奧拉西坦過程中更容易進行中間體的質(zhì)量控制，并且通過對該中間體的分離純化，能夠提高終產(chǎn)物的純度，降低終產(chǎn)物的分離純化難度，滿足藥品注冊申報和工業(yè)化生產(chǎn)的相關(guān)質(zhì)量要求。

2、本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：

3、第一方面，本技術(shù)提供一種奧拉西坦及其光學(xué)異構(gòu)體的關(guān)鍵中間體，所述光學(xué)異構(gòu)體為(s)-奧拉西坦或(r)-奧拉西坦；所述奧拉西坦、(s)-奧拉西坦、(r)-奧拉西坦的關(guān)鍵中間體分別為結(jié)構(gòu)式如式(ⅰ)所示的2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯、結(jié)構(gòu)式如式(ⅱ)所示的2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯、結(jié)構(gòu)式如式(ⅲ)所示的2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯，其中：

4、

5、第二方面，本技術(shù)提供一種奧拉西坦及其光學(xué)異構(gòu)體的關(guān)鍵中間體的制備方法，包括如下步驟：

6、(1)以4-鹵-3-羥基丁酸乙酯、(s)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯或(r)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯為起始原料，分別和甘氨酸在堿存在下反應(yīng)，分別得到2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸；

7、(2)將步驟(1)得到的2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸和二苯重氮甲烷反應(yīng)，分別得到關(guān)鍵中間體2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅰ)、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅱ)或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅲ)；

8、(3)將得到的關(guān)鍵中間體2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅰ)、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅱ)或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅲ)以一水合物的形式從反應(yīng)體系中析出。

9、進一步的，步驟(1)中，

10、所述4-鹵-3-羥基丁酸乙酯包括4-氯-3-羥基丁酸乙酯或4-溴-3-羥基丁酸乙酯；

11、所述(s)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯包括(s)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯或(s)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯；

12、所述(r)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯包括(r)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯或(r)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯。

13、進一步的，步驟(1)中，

14、甘氨酸和堿加入水中攪拌至完全溶解，與4-鹵-3-羥基丁酸乙酯、(s)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯或(r)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯加熱反應(yīng)后，降溫至室溫，用酸調(diào)節(jié)ph，得含2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸的反應(yīng)液。

15、進一步的，用酸調(diào)節(jié)ph值至3～4。

16、進一步的，步驟(1)中所述的堿包括氫氧化鈉或氫氧化鉀。

17、進一步的，步驟(2)中，

18、將步驟(1)得到2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸反應(yīng)液不經(jīng)分離純化直接與二苯重氮甲烷反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅰ)、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅱ)或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅲ)。

19、第三方面，本技術(shù)提供一種上述奧拉西坦或其光學(xué)異構(gòu)體的關(guān)鍵中間體或其制備方法制備的奧拉西坦或其光學(xué)異構(gòu)體的關(guān)鍵中間體的應(yīng)用，包括用于制備奧拉西坦、(s)-奧拉西坦或(r)-奧拉西坦。

20、其中，奧拉西坦的制備方法包括以下步驟：

21、(1)以4-鹵-3-羥基丁酸乙酯為起始原料和甘氨酸在堿存在下反應(yīng)得到2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸；

22、(2)將步驟(1)得到的2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸和二苯重氮甲烷反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅰ)并以(ⅰ)的一水合物形態(tài)從反應(yīng)體系中析出；

23、(3)關(guān)鍵中間體2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅰ)進行氨解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物奧拉西坦。

24、反應(yīng)方程式如下：

25、

26、其中，x代表cl或br。

27、其中，(s)-奧拉西坦的制備方法，包括如下步驟：

28、(1)以(s)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯為起始原料和甘氨酸在堿存在下反應(yīng)得到2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸；

29、(2)將步驟(1)得到的2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸和二苯重氮甲烷反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅱ)并以ⅱ的一水合物形態(tài)從反應(yīng)體系中析出；

30、(3)關(guān)鍵中間體2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅱ)進行氨解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(s)-奧拉西坦。

31、反應(yīng)方程式如下：

32、

33、其中，x代表cl或br。

34、其中，(r)-奧拉西坦的制備方法，包括如下步驟：

35、(1)以(r)-4-鹵-3-羥基丁酸乙酯為起始原料和甘氨酸在堿存在下反應(yīng)得到2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸；

36、(2)將步驟(1)得到的2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸和二苯重氮甲烷反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅲ)，并以ⅲ的一水合物形態(tài)從反應(yīng)體系中析出；

37、(3)關(guān)鍵中間體2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸二苯甲酯(ⅲ)進行氨解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(r)-奧拉西坦。

38、反應(yīng)方程式如下：

39、

40、其中，x代表cl或br。

41、進一步的，在制備進行奧拉西坦、(s)-奧拉西坦或(r)-奧拉西坦時，氨解反應(yīng)在甲醇氨氣溶液或氨水中進行。

42、發(fā)明人在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，大部分2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸形成的酯均不具有結(jié)晶性，如甲酯，乙酯，異丙酯，正丙酯，正丁酯，另一方面，通過增加與2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸形成酯的基團體積以期增加其結(jié)晶可能性的方案也存在困難，因為隨著成酯基團體積的增加，一方面酯化反應(yīng)的難度迅速增加，常規(guī)的較為廉價的酸催化帶水和脫水劑脫水的酯化條件不能完成較大位阻基團的酯化反應(yīng)，隨著長時間高溫酯化或者強烈的脫水條件，原料2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸會發(fā)生明顯的降解生成雜質(zhì)，如果使用昂貴的縮合試劑如dcc/hobt，edci/hobt，hatu等進行酯化，又會帶來合成成本的迅速提高，另一方面，其進行氨解的難度也隨之增加，苯酯，芐酯，三苯基甲酯，異丁酯，叔丁酯的氨解形成產(chǎn)物奧拉西坦、s-奧拉西坦或r-奧拉西坦的難度迅速增加，通常需要高溫高壓長時間的氨解反應(yīng)，如叔丁酯在常規(guī)的氨解條件下與氨氣甲醇體系和氨水體系基本均不發(fā)生反應(yīng)。

43、本發(fā)明中，發(fā)明人在進行奧拉西坦、s-奧拉西坦或r-奧拉西坦合成路線優(yōu)化的實驗過程中意外發(fā)現(xiàn)，采用廉價的二苯重氮甲烷為原料可以和2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸形成二苯甲酯，該反應(yīng)歷程與一般的酯化反應(yīng)不同，其經(jīng)歷一個高活性的卡賓中間體過程，可以在水溶液中、室溫條件下迅速完成大位阻基團的酯化反應(yīng)，使得一般需要無水條件才能完成的酯化歷程可以在水中進行，而這個特性恰好與2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸具有較強水溶性無法從上一步反應(yīng)生成的水相體系中分離純化的性質(zhì)互補，可以直接在不經(jīng)純化的水相體系中進行酯化反應(yīng)，更為關(guān)鍵的是，該關(guān)鍵中間體特殊的空間結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)能和水生成一水合物，同時形成的一水合物在水中卻不溶，可以直接從反應(yīng)的水溶液體系中析出，析出結(jié)晶純度高，質(zhì)量可控，更為出乎意料的是，以此關(guān)鍵中間體為原料在甲醇氨氣溶液或氨水中進行氨解，其氨解反應(yīng)速度較之于甲酯和乙酯更為迅速徹底，可以很容易高純度的獲得目標(biāo)產(chǎn)物奧拉西坦、s-奧拉西坦或r-奧拉西坦。

44、本發(fā)明的關(guān)鍵中間體的獨特之處在于其特殊的空間結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)能和水生成一水合物，同時形成的一水合物在水中卻不溶，可以直接從反應(yīng)的水溶液體系中析出，該項特性解決了奧拉西坦及其光學(xué)異構(gòu)體(s)-奧拉西坦、(r)-奧拉西坦合成路線中一大痛點即：整個制備過程沒有質(zhì)量可控的關(guān)鍵中間體，不能夠滿足gmp對于藥品合成路線中中間體質(zhì)量控制的相關(guān)要求，難以進行藥品注冊申報。同時該中間體也解決了普通方案難以有效去除的鹽類物質(zhì)的問題，無需復(fù)雜的硅膠柱層析和離子交換柱層析過程，徹底解決了奧拉西坦及其光學(xué)異構(gòu)體(s)-奧拉西坦、(r)-奧拉西坦的合成路線中間體和鹽類物質(zhì)難以分離純化困難的現(xiàn)狀，節(jié)省大量純化操作，降低制備成本。

45、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點和有益效果：

46、(1)本發(fā)明制備的關(guān)鍵中間體使得整個奧拉西坦及其光學(xué)異構(gòu)體(s)-奧拉西坦、(r)-奧拉西坦的合成過程簡單化，對2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸的酯化反應(yīng)在水中進行，無需對上一步反應(yīng)得到的含2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸的反應(yīng)液進行純化即可直接進行反應(yīng)，而產(chǎn)物可以以一水合物形式直接從反應(yīng)的水溶液體系中析出，普通方案難以有效去除的鹽類物質(zhì)溶于水中完全除去，無需復(fù)雜的硅膠柱層析和離子交換柱層析過程，徹底解決了奧拉西坦及其光學(xué)異構(gòu)體(s)-奧拉西坦、(r)-奧拉西坦合成路線中間體和鹽類物質(zhì)難以分離純化困難的現(xiàn)狀，節(jié)省大量純化操作，降低制備成本；

47、(2)2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸、2-((s)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸或2-((r)-4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸成酯反應(yīng)為該路線制備奧拉西坦、(s)-奧拉西坦或(r)-奧拉西坦的必要步驟，本發(fā)明的中間體的生成不需要額外增加合成反應(yīng)的步驟；

48、(3)本發(fā)明形成了一個質(zhì)量可控的關(guān)鍵中間體，能夠滿足gmp對于藥品合成路線中中間體質(zhì)量控制的相關(guān)要求。