本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種嘧啶酮類衍生物、制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、目前，腫瘤免疫療法主要運(yùn)用的藥物是大分子生物抗體，其中，被稱為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的pd-1/pd-l1抑制劑由于對(duì)多種腫瘤有效，被列為最具前景的腫瘤治療靶點(diǎn)之一，因此備受關(guān)注。

2、但在腫瘤治療領(lǐng)域，由于大分子藥物的組織穿透與分布能力較差，更易受腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境如血管滲漏性強(qiáng)、膠原蛋白固化、透明質(zhì)酸增多等因素影響，能夠起效的部分可能僅僅限于緊鄰血管的部分癌細(xì)胞，導(dǎo)致pd-1/pd-l1抗體在實(shí)體瘤患者的有效應(yīng)答率偏低，開發(fā)小分子pd-l1抑制劑有望彌補(bǔ)抗體在實(shí)體瘤治療方面的不足，存在臨床應(yīng)用的必要性和市場(chǎng)立足機(jī)會(huì)。

3、公開號(hào)為wo2015/034820a1的pct專利申請(qǐng)公開了一種名稱為1-({3-溴-4-[(2-甲基-3-苯基)甲氧基))苯基}-甲基)哌啶-2-羧酸結(jié)構(gòu)式如下的間苯二酚二苯甲醚衍生物：

4、

5、上述pct專利申請(qǐng)公開了所述衍生物能夠抑制程序性細(xì)胞死亡受體1/程序性細(xì)胞死亡配體1(pd-1/pd-l1)的相互結(jié)合，可用于治療腫瘤。

6、但是，上述pct專利申請(qǐng)所公開的化合物對(duì)pd-1/pd-l1的抑制效果還不理想，其采用htrf方法檢測(cè)的ic50僅為146nm，鑒于此，合成一種對(duì)pd-1/pd-l1抑制效果更理想的化合物具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了一種嘧啶酮類衍生物、制備方法及應(yīng)用，該嘧啶酮類衍生物能夠抑制程序性細(xì)胞死亡受體1/程序性細(xì)胞死亡配體1(pd-1/pd-l1)的相互結(jié)合，從采用htrf方法檢測(cè)的ic50能發(fā)現(xiàn)其抑制效果顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，可應(yīng)用于制備pd-1/pd-l1抑制劑。

2、本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種嘧啶酮類衍生物，其特征在于，所述衍生物結(jié)構(gòu)式為：

3、

4、以及所述的嘧啶酮類衍生物在制備pd-1/pd-l1抑制劑中的應(yīng)用。

5、所述的嘧啶酮類衍生物的制備方法為：將1當(dāng)量的bms-1233或者np19、1當(dāng)量的1.2當(dāng)量的hatu和1.8當(dāng)量的dipea添加到n,n–二甲基甲酰胺溶液中反應(yīng)獲得。

6、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本技術(shù)方案的有益效果是：

7、本方法提供的嘧啶酮類衍生物能夠抑制程序性細(xì)胞死亡受體1/程序性細(xì)胞死亡配體1(pd-1/pd-l1)的相互結(jié)合，其中編號(hào)cc-5的結(jié)構(gòu)式為：其采用htrf方法檢測(cè)的ic50為6nm；

8、編號(hào)cc-3的結(jié)構(gòu)式為：其采用htrf方法檢測(cè)的ic50為131nm；兩者抑制效果均顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)wo2015/034820a1所公開的化合物1-({3-溴-4-[(2-甲基-3-苯基)甲氧基))苯基}-甲基)哌啶-2-羧酸，且具有應(yīng)用于制備pd-1/pd-l1抑制劑的前景。

技術(shù)特征：

1.一種嘧啶酮類衍生物，其特征在于，所述衍生物結(jié)構(gòu)式為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶酮類衍生物在制備pd-1/pd-l1抑制劑中的應(yīng)用。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶酮類衍生物的制備方法，其特征在于：將1當(dāng)量的bms-1233或者np19、1當(dāng)量的1.2當(dāng)量的hatu和1.8當(dāng)量的dipea添加到n,n–二甲基甲酰胺溶液中反應(yīng)獲得。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種嘧啶酮類衍生物、制備方法及應(yīng)用，該嘧啶酮類衍生物能夠抑制程序性細(xì)胞死亡受體1/程序性細(xì)胞死亡配體1(PD?1/PD?L1)的相互結(jié)合，從采用HTRF方法檢測(cè)的IC<subgt;50</subgt;能發(fā)現(xiàn)其具有優(yōu)異的抑制效果，可應(yīng)用于制備PD?1/PD?L1抑制劑。

技術(shù)研發(fā)人員：程斌斌,黃陽濱,郭志榮,程娣,潘善昌,李江,朱迪
受保護(hù)的技術(shù)使用者：湖北廣濟(jì)醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30