本發(fā)明屬于化學(xué)藥物注射液，涉及一種6-硝基己酸的制備方法，尤其涉及一種在氨基己酸注射液中制備6-硝基己酸的方法。

背景技術(shù)：

1、藥品在臨床使用過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與主成分的藥理活性有關(guān)，與雜質(zhì)的影響也密不可分，為保證臨床用藥安全，必須嚴(yán)格控制藥品中的雜質(zhì)。

2、氨基己酸注射液臨床上用于預(yù)防及治療纖維蛋白溶解亢進引起的各種出血。氨基己酸注射液通常含有的是6-氨基己酸，6-氨基己酸藥理作用為:有抑制纖維蛋白溶酶原激活物的作用,阻止纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶,從而減少纖維蛋白的降解,達(dá)到止血作用。

3、氨基己酸接觸強氧化劑會生成6-硝基己酸。6-硝基己酸，有毒性，不能食用，接觸人體時會產(chǎn)生刺激眼睛、呼吸系統(tǒng)和皮膚的結(jié)果，如不慎與眼睛接觸后，應(yīng)當(dāng)立即用大量清水沖洗。6-硝基己酸與氨基己酸在結(jié)構(gòu)上部分相似，目前對氨基己酸生成6-硝基己酸和由此產(chǎn)生的副作用尚無報道。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種從氨基己酸制備6-硝基己酸的方法，填補了在藥用注射液中尚未有從氨基己酸制備6-硝基己酸的技術(shù)空白，為氨基己酸注射液的安全性研究提供了基礎(chǔ)。

2、第一方面，本發(fā)明提供了一種簡單易行的6-硝基己酸快速制備方法，直接破壞氨基己酸注射液，醇析富集，并通過液相色譜分離提取的方法。

3、具體的，本發(fā)明的從含有氨基己酸的溶液制備6-硝基己酸的方法，包括以下步驟：

4、s1,獲取含有氨基己酸的溶液；

5、s2,在含有氨基己酸的溶液中加入過氧化氫，40-70℃反應(yīng)8-72小時；

6、s3,通過醇析和過濾去除步驟s2獲得的混合物液體中的氨基己酸；

7、s4，對步驟s3獲得的產(chǎn)物進行制備液相分離，收集色譜柱乙腈水溶液洗脫17.5-20min流出液；

8、s5，干燥步驟s4的產(chǎn)物，獲得淺褐色油狀物。

9、優(yōu)選地，步驟s2中過氧化氫的濃度范圍是10％-30％；反應(yīng)在水浴中完成，水浴溫度50-65℃；時間12小時-48小時。

10、所述的氧化劑是能夠氧化氨基己酸的物質(zhì)，包括但不限于(過氧化物、發(fā)煙硫酸、過硫酸鹽、重鉻酸鉀等)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，使用的氧化劑是過氧化氫(雙氧水)，可以采用市售的30％的雙氧水，或者自行配制為10-30％的過氧化氫水溶液，質(zhì)量體積比。

11、步驟s3的主要目的是去除溶液中大部分的氨基己酸，提高6-硝基己酸的濃度。步驟s3優(yōu)選包括：

12、s3.1，將步驟s2獲得混合物溶液進行40-70℃旋蒸至有白色固體析出；

13、s3.2，加入6-10倍體積的無水乙醇，-15℃以下溫度過夜；

14、s3.3，過濾，取濾液。

15、優(yōu)選地，所述的白色固體為氨基己酸?？梢匀V液重復(fù)步驟s3.2一次或者多次，然后收集濾液并旋蒸濃縮。

16、優(yōu)選地，步驟s4中，液相分離的色譜條件包括：

17、色譜柱：daisogel?c18,20×250mm,10μm；

18、流速：10-50ml/min；

19、波長：200-220nm；

20、收集時，目標(biāo)峰保留時間18-19min。

21、在本發(fā)明的一個優(yōu)選例中，所述的液相分離的條件如下：

22、表1液相分離優(yōu)選條件

23、

24、優(yōu)選地，步驟s5中干燥使用旋蒸方法，旋蒸溫度為40-70℃。

25、優(yōu)選地，步驟s5獲得的淺褐色油狀物可溶于純水(不含其他物質(zhì))，配制成標(biāo)準(zhǔn)水溶液。

26、第二方面，本發(fā)明提供了一種含有6-硝基己酸的液體。6-硝基己酸的基本信息如下：

27、類別：氨基己酸氧化降解雜質(zhì)；

28、化學(xué)名：6-硝基己酸；

29、英文化學(xué)名：6-nitrohexanoic?acid；

30、化學(xué)式：c6h11no4；

31、精確分子量：161.07；

32、平均分子量：161.16；

33、cas號：10269-96-2；

34、結(jié)構(gòu)式：

35、

36、優(yōu)選地，所述的液體通過上述方法制備獲得。

37、第三方面，本發(fā)明還提供了所述制備方法的應(yīng)用，直接從氨基己酸氧化降解，獲得氨基己酸注射液在該過程產(chǎn)生的雜質(zhì)6-硝基己酸，用于氨基己酸注射液的安全性研究。

38、氨基己酸注射液藥學(xué)研究需要探討6-硝基己酸雜質(zhì)對氨基己酸注射液用藥效果的影響，而該雜質(zhì)目前市面未見市售品，尚無文獻及專利披露相關(guān)制備方法。本發(fā)明提供了一種簡單易行的快速制備方法，通過直接破壞氨基己酸注射液，醇析富集，制備液相色譜制備，可以快速、低成本獲得6-硝基己酸雜質(zhì)，以滿足藥品安全研究需要。

39、優(yōu)選地，所述雜質(zhì)6-硝基己酸配制成標(biāo)準(zhǔn)水溶液，可加入作為內(nèi)標(biāo)物的馬來酸，采用定量核磁(q-nmr)標(biāo)定含量，獲得6-硝基己酸的質(zhì)量體積比為0.10-0.20％，更優(yōu)選為0.15％的標(biāo)準(zhǔn)水溶液。

40、第四方面，本發(fā)明提供了一種避免含有氨基己酸的注射液產(chǎn)生6-硝基己酸的方法，在制作或者使用含有氨基己酸的注射液時，避免直接接觸強氧化劑。

41、本發(fā)明使用氨基己酸，通過氧化破化和醇析、液相分離等步驟獲得高純度的6-硝基己酸?，F(xiàn)有技術(shù)中，硝基己酸可通過有機合成進行制備，如通過己內(nèi)酰胺酰胺合成氨基己酸進一步合成6-硝基己酸，路線如下：

42、

43、合成需要篩選適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，反?yīng)收率尚不明確，且氨基己酸容易聚合生成二聚體雜質(zhì)，合成母液中剩余的原料(己內(nèi)酰胺及氨基己酸)為后續(xù)純化亦增加困難，通過有機合成途徑制備6-硝基己酸較本方法，成本高，技術(shù)難度大，費時且產(chǎn)品純度難以保障。

44、相比之下，使用本發(fā)明的方法制備6-硝基己酸，成本低、時間短，產(chǎn)品純度高而且比較穩(wěn)定。

技術(shù)特征：

1.一種制備6-硝基己酸的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備6-硝基己酸的方法，其特征在于，步驟s2中過氧化氫的濃度范圍是10％-30％；反應(yīng)在水浴中完成，水浴溫度50-65℃；時間12小時-48小時；所述的氧化物選自過氧化物、發(fā)煙硫酸、過硫酸鹽或者重鉻酸鉀中的一種或者多種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備6-硝基己酸的方法，其特征在于，步驟s3包括：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備6-硝基己酸的方法，其特征在于，

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備6-硝基己酸的方法，其特征在于，步驟s4中，液相分離的色譜條件包括：

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備6-硝基己酸的方法，其特征在于，步驟s5中干燥使用旋蒸方法，旋蒸溫度為40-70℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項所述的制備6-硝基己酸的方法，其特征在于，步驟s5獲得的淺褐色油狀物溶于水，配制成標(biāo)準(zhǔn)水溶液；或者，在步驟s5獲得的淺褐色油狀物中加入純水和作為內(nèi)標(biāo)物的馬來酸，獲得6-硝基己酸的含量為0.15％的標(biāo)準(zhǔn)水溶液，質(zhì)量體積比。

8.一種含有6-硝基己酸的液體，其特征在于，所述的液體通過權(quán)利要求1-6中任意一項所述的方法獲得。

9.權(quán)利要求1-6中任意一項所述的制備6-硝基己酸的方法的應(yīng)用，其特征在于，直接從氨基己酸注射液氧化降解，獲得氨基己酸注射液在該過程產(chǎn)生的雜質(zhì)6-硝基己酸，用于氨基己酸注射液的安全性研究；所述的氧化通過加入過氧化氫實現(xiàn)。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備6-硝基己酸的方法的應(yīng)用，其特征在于，在制作或者使用含有氨基己酸的注射液時，避免直接接觸強氧化劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種從氨基己酸制備6?硝基己酸的方法。本發(fā)明的使用氨基己酸制備6?硝基己酸的方法，包括：S1,獲取含有氨基己酸的液體；S2,在含有氨基己酸的液體中加入氧化物，40?70℃反應(yīng)8?72小時；S3,通過醇析后和過濾去除步驟S2獲得的混合物液體中的氨基己酸；S4，對步驟S3獲得的產(chǎn)物進行液相分離，收集色譜柱乙腈水溶液洗脫17.5?20min流出液；S5，干燥步驟S4的產(chǎn)物，獲得淺褐色油狀物。本發(fā)明還涉及從氨基己酸注射液中制備的6?硝基己酸及其應(yīng)用，填補了沒有從氨基己酸注射液中制備6?硝基己酸的技術(shù)空白，為氨基己酸注射液安全性研究提供了基礎(chǔ)。

技術(shù)研發(fā)人員：季向茹,白鵬翔,卜艷文,楊秋男,顧丹亮,李睿
受保護的技術(shù)使用者：上海榮迪生物技術(shù)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30