本發(fā)明涉及一類(lèi)新型苯并二氮類(lèi)化合物，尤其涉及作為短效麻醉劑的結(jié)構(gòu)如式i所示的苯并二氮衍生物、包含其藥物組合物、包含其的藥盒、使用其鎮(zhèn)靜和麻醉方法及其在制備鎮(zhèn)靜和麻醉藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、麻醉是由藥物或其他方法產(chǎn)生的一種中樞神經(jīng)和(或)周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的可逆性功能抑制，使患者意識(shí)消失、身體整體或局部暫時(shí)可逆性失去感覺(jué)，以達(dá)到無(wú)痛的目的進(jìn)行手術(shù)治療。隨著臨床對(duì)內(nèi)鏡、重癥加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房(icu)、癌痛、分娩鎮(zhèn)痛等場(chǎng)景的舒適化診療需求，現(xiàn)代麻醉的服務(wù)范疇逐步擴(kuò)大，麻醉藥物的臨床需求也日益加大。苯并二氮類(lèi)衍生物(benzodiazepines)是gabaa受體(又稱(chēng)作γ-氨基丁酸a型受體)激活劑。gabaa受體是氯離子通道的門(mén)控受體，由兩個(gè)α和兩個(gè)β亞單位(α2β2)構(gòu)成氯離子通道。β亞單位上有g(shù)aba受點(diǎn)，當(dāng)gaba與之結(jié)合時(shí)，氯離子通道開(kāi)放，使得氯離子內(nèi)流，從而使神經(jīng)細(xì)胞超極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)。在α亞單位上則有苯并二氮受體，當(dāng)苯并二氮與之結(jié)合時(shí)，能夠通過(guò)促進(jìn)gaba與gabaa受體的結(jié)合而使氯離子通道開(kāi)放的頻率增加(而不是使氯離子通道開(kāi)放時(shí)間延長(zhǎng)或使氯離子流增大)，從而使更多的氯離子內(nèi)流。這使得苯并二氮類(lèi)衍生物能夠增強(qiáng)gaba神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)，從而在臨床實(shí)踐中發(fā)揮誘導(dǎo)麻醉、催眠、抗焦慮、及減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或癲癇引發(fā)的痙攣等多種療效。

2、苯并二氮類(lèi)藥物作為近年來(lái)發(fā)展迅速的一類(lèi)鎮(zhèn)靜麻醉藥物，具有良好的遺忘、抗焦慮和鎮(zhèn)靜等藥效，因此被廣泛用于鎮(zhèn)靜麻醉領(lǐng)域。第一個(gè)苯并二氮類(lèi)藥物氯氮(利眠寧)于1960年面市。此后，不斷有新型苯并二氮類(lèi)藥物涌現(xiàn)：包括超短效(瑞馬唑侖)、短效(三唑侖、咪達(dá)唑侖)、中效(勞拉西泮、艾司唑侖)和長(zhǎng)效(地西泮)等。臨床常用的苯并二氮類(lèi)衍生物有20余種，雖結(jié)構(gòu)相似，但不同衍生物之間在臨床上的適應(yīng)癥則各不相同。原因在于：gaba與gaba受體的結(jié)合部位和作用呈現(xiàn)不均一性，不同神經(jīng)的gaba門(mén)控氯通道是由不同種類(lèi)的亞單位構(gòu)成，不同的亞單位的組成可導(dǎo)致這些通道和別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的相互作用發(fā)生細(xì)微變化，產(chǎn)生不同的鎮(zhèn)靜麻醉效應(yīng)。

3、咪達(dá)唑侖在20世紀(jì)80年代初作為第一個(gè)具有水溶性的苯并二氮類(lèi)化合物被引入市場(chǎng)中，并作為靜脈注射劑為短期手術(shù)或重癥監(jiān)護(hù)室提供鎮(zhèn)靜麻醉手段。然而，咪達(dá)唑侖會(huì)產(chǎn)生有活性的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，從而導(dǎo)致患者從咪達(dá)唑侖誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜麻醉的狀態(tài)恢復(fù)清醒需要較長(zhǎng)時(shí)間。另外，由于咪達(dá)唑侖的代謝依賴(lài)于肝酶細(xì)胞色素p4503a4，肝功能受損的患者給藥后，則可能會(huì)產(chǎn)生藥物間相互作用的問(wèn)題。此外，咪達(dá)唑侖具有較強(qiáng)的herg鉀離子通道抑制作用，herg的抑制會(huì)導(dǎo)致qt間期延長(zhǎng)，和室性心動(dòng)過(guò)速(tdp)的發(fā)生直接相關(guān)。瑞馬唑侖是在苯并二氮母核結(jié)構(gòu)上引入一個(gè)可以快速代謝的丙酸甲酯側(cè)鏈，于2019年12月被批準(zhǔn)作為新型超短效的gabaa受體激動(dòng)劑上市。由于瑞馬唑侖的丙酸甲酯側(cè)鏈可以被酯酶快速代謝，且主要代謝產(chǎn)物唑侖丙酸幾乎無(wú)鎮(zhèn)靜麻醉活性，因此藥效維持時(shí)間很短，屬于超短效苯并二氮類(lèi)藥物。但其長(zhǎng)時(shí)間輸注仍會(huì)產(chǎn)生蘇醒延遲和藥物蓄積等問(wèn)題，目前僅被批準(zhǔn)用于胃鏡檢查的鎮(zhèn)靜和全麻手術(shù)。

4、麻醉藥物與其他藥物不同，存在明顯技術(shù)壁壘。根據(jù)《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》，國(guó)家對(duì)麻醉藥品和精神藥品實(shí)行定點(diǎn)生產(chǎn)制度。2015-2021年間fda批準(zhǔn)的新藥(新分子實(shí)體)中，僅有1個(gè)鎮(zhèn)靜藥物、1個(gè)疾病相關(guān)止痛藥、1個(gè)手術(shù)相關(guān)的阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，由此可見(jiàn)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的新藥開(kāi)發(fā)速度相對(duì)緩慢。藥物難以在cns中發(fā)揮藥理作用的主要原因是bbb(血腦屏障)的緊密連接使藥物難以透過(guò)。相對(duì)于人體的其他細(xì)胞或組織，lat1(大型中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1)在腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞以及腦組織細(xì)胞中的高表達(dá)使其成為cns(中樞神經(jīng)系統(tǒng))疾病治療藥物遞送的重要轉(zhuǎn)運(yùn)體，部分氨基酸化合物可以通過(guò)lat1增強(qiáng)本類(lèi)苯并二氮藥物的血腦屏障穿透能力。

5、綜上，苯并二氮衍生物作為麻醉領(lǐng)域熱門(mén)麻醉藥物，具有廣闊的市場(chǎng)前景和明顯治療優(yōu)勢(shì)，但苯并二氮類(lèi)麻醉藥物使用時(shí)常伴隨依賴(lài)性成癮性，且其中大多藥物代謝產(chǎn)物仍具有一定藥效從而無(wú)法使患者迅速恢復(fù)常態(tài)，長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致藥物蓄積作用，可能存在一定的心臟毒性，阻礙了其進(jìn)一步發(fā)展。因此開(kāi)發(fā)毒性小、安全性高、起效快、恢復(fù)時(shí)間短、無(wú)蓄積作用的苯并二氮類(lèi)藥物是亟待解決的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為改善上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一類(lèi)新型苯并二氮類(lèi)化合物、其制備方法及其用途。

2、本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

3、結(jié)構(gòu)如式(i)所示的苯并二氮類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可藥用的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、代謝物或前藥：

4、

5、其中：

6、r1選自氫或or6、nr7r8；r6選自氫、c1-c5直鏈或支鏈烷基、嗎啉基取代的c1-c6烷基r7選自氫、c1-c5直鏈或支鏈烷基，r8選自r9選自氫、取代或未取代的c1-c5直鏈或支鏈烷基，c1-c5直鏈或支鏈烷基的取代基為苯基、吲哚基、甲硫基(-sch3)，或r7、r8與n形成5～6元飽和或不飽和雜環(huán)，且5～6元飽和或不飽和雜環(huán)被甲酸甲酯基取代；

7、r2選自氫、氯、溴、硝基、氰基、氨基；

8、x選自c或n；當(dāng)x選自c時(shí)，r3選自氫、氟、氯、溴；當(dāng)x選自n時(shí)，r3為共價(jià)鍵；

9、r4選自4’位或6’位取代的氫、氯、氟；

10、r5選自氫、取代或未取代的c1-c5直鏈或支鏈烷基、乙?；?-丙炔基、n-甲基哌啶基、3-甲基吡啶-2-基n-甲基咪唑-4-基、c1-c5直鏈或支鏈烷基的取代基為羥基、氨基(-nh2)、環(huán)丙基、嗎啉基、哌啶基、4,4-二氟哌啶基、n-甲基哌啶基、4-羥基哌啶基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、哌嗪基、n-甲基哌嗪基、n-苯基哌嗪基、n-羥乙基哌嗪基、吡咯基、四氫吡咯基、3-氟四氫吡咯基、3-羥基四氫吡咯基、吡啶基、咪唑基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、嘧啶基、膦酰氧基、nr10r11；r10、r11各自獨(dú)立的選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基；

11、但不包括：r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自n，r3為共價(jià)鍵，r4選自氫，r5選自氫；r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自n，r3為共價(jià)鍵，r4選自氫，r5選自4-嗎啉基甲基、3-(二乙氨基)丙基；r1選自甲氧基，r2選自氫，x選自c，r3選自氫，r4選自4’位取代的氟，r5選自氫；r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自c，r3選自氯，r4選自氫，r5選自環(huán)丙基甲基；r1選自甲氧基，r2選自氯，x選自c，r3選自氫，r4選自6’位取代的氯，r5選自氯甲基、2-氯乙基、3-氯丙基、2-(環(huán)丙基(甲基)氨基)乙基。

12、優(yōu)選的，r1選自氫或or6、nr7r8；r6選自甲基、乙基、2-嗎啉基乙基r7選自r8選自氫，r9選自氫、甲基、2-甲基丙基1-甲基丙基異丙基芐基3-吲哚基甲基甲基甲硫醚(-ch2sch3)，或r7、r8與n形成吡咯基-2-烷甲酸甲酯

13、r2選自氫、氯、溴、硝基；

14、x選自c，r3選自氫、氟、氯或x選自n，r3為共價(jià)鍵；

15、r4選自氫、4’位取代的氯、6’位取代的氟或氯；

16、r5選自氫、取代或未取代的c1-c3烷基、乙酰基、2-丙炔基、n-甲基哌啶基、3-甲基吡啶-2-基、n-甲基咪唑-4-基、c1-c3烷基的取代基為羥基、氨基、環(huán)丙基、嗎啉基、哌啶基、4,4-二氟哌啶基、n-甲基哌啶基、4-羥基哌啶基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、哌嗪基、n-甲基哌嗪基、n-苯基哌嗪基、n-羥乙基哌嗪基、吡咯基、四氫吡咯基、3-氟四氫吡咯基、3-羥基四氫吡咯基、吡啶基、咪唑基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、嘧啶基、膦酰氧基、nr10r11；r10、r11各自獨(dú)立的選自甲基、乙基；

17、但不包括：r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自n，r3為共價(jià)鍵，r4選自氫，r5選自氫；r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自n，r3為共價(jià)鍵，r4選自氫，r5選自4-嗎啉基甲基、3-(二乙氨基)丙基；r1選自甲氧基，r2選自氫，x選自c，r3選自氫，r4選自4’位取代的氟，r5選自氫；r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自c，r3選自氯，r4選自氫，r5選自環(huán)丙基甲基；r1選自甲氧基，r2選自氯，x選自c，r3選自氫，r4選自6’位取代的氯，r5選自氯甲基、2-氯乙基、3-氯丙基、2-(環(huán)丙基(甲基)氨基)乙基。

18、更優(yōu)選的，下述化合物進(jìn)一步表現(xiàn)出“麻醉深度更深，體外血腦屏障透過(guò)率高”的優(yōu)點(diǎn)：

19、r1選自or6、nr7r8；r6選自甲基、2-嗎啉基乙基；r7選自r8選自氫，r9選自芐基；

20、r2選自氯、溴、硝基；

21、x選自c，r3選自氫、氟、氯或x選自n，r3為共價(jià)鍵；

22、r4選自氫、6’位取代的氯；

23、r5選自氫、甲基、環(huán)丙基甲基嗎啉基甲基(1-甲基哌啶-4基)甲基吡啶-4-基甲基吡啶-2-基甲基吡啶-3-基甲基(6-甲基吡啶-2-基)甲基乙基、2-嗎啉乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基2-((3r)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基2-((3r)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基2-(哌嗪-1-基)乙基1-((1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙基3-(二甲氨基)丙基、((3r)-3-氟吡咯烷-1-基)丙基、(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙基、3-甲基吡啶-2-基、

24、但不包括：r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自n，r3為共價(jià)鍵，r4選自氫，r5選自氫；r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自n，r3為共價(jià)鍵，r4選自氫，r5選自4-嗎啉基甲基、3-(二乙氨基)丙基；r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自c，r3選自氯，r4選自氫，r5選自環(huán)丙基甲基。

25、更進(jìn)一步優(yōu)選的，下述化合物在表現(xiàn)出“麻醉深度更深，體外血腦屏障透過(guò)率高”的優(yōu)點(diǎn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步表現(xiàn)出“體外血漿半衰期短，停藥后迅速恢復(fù)正常狀態(tài)”的優(yōu)點(diǎn)：

26、r1選自or6、nr7r8；r6選自甲基、2-嗎啉基乙基；r7選自r8選自氫，r9選自芐基；

27、r2選自氯、溴、硝基；

28、x選自c，r3選自氫、氟、氯或x選自n，r3為共價(jià)鍵；

29、r4選自氫、6’位取代的氯；

30、r5選自氫、甲基、環(huán)丙基甲基、(1-甲基哌啶-4基)甲基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、乙基、2-嗎啉乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-((3r)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基、2-((3r)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、1-((1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、((3r)-3-氟吡咯烷-1-基)丙基、(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙基、3-甲基吡啶-2-基、

31、

32、但不包括：r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自n，r3為共價(jià)鍵，r4選自氫，r5選自氫；r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自n，r3為共價(jià)鍵，r4選自氫，r5選自4-嗎啉基甲基、3-(二乙氨基)丙基。

33、更進(jìn)一步優(yōu)選的，下述化合物進(jìn)一步表現(xiàn)出“對(duì)herg鉀離子通道抑制作用低，心臟毒性低”的優(yōu)點(diǎn)：

34、r1選自or6、nr7r8；r6選自甲基、2-嗎啉基乙基；r7選自r8選自氫，r9選自芐基；

35、r2選自氯、溴；

36、x選自c，r3選自氫、氟、氯或x選自n，r3為共價(jià)鍵；

37、r4選自氫、6’位取代的氯；

38、r5選自氫、甲基、環(huán)丙基甲基、(1-甲基哌啶-4基)甲基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、乙基、2-嗎啉乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙基；

39、但不包括：r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自n，r3為共價(jià)鍵，r4選自氫，r5選自氫；r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自n，r3為共價(jià)鍵，r4選自氫，r5選自3-(二乙氨基)丙基。

40、最優(yōu)選的，下述化合物進(jìn)一步表現(xiàn)出“對(duì)肝微粒體cyp450酶系抑制作用低，藥物-藥物相互影響小”的有益效果：

41、r1選自or6、nr7r8；r6選自甲基、2-嗎啉基乙基；r7選自r8選自氫，r9選自芐基；

42、r2選自溴；

43、x選自n，r3為共價(jià)鍵；

44、r4選自氫；

45、r5選自氫、乙基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基。

46、r5選自氫時(shí)，式(i)所示的苯并二氮類(lèi)化合物的互變異構(gòu)體如式(ii)所示：

47、

48、其中，r1、r2、x、r3、r4如前所述；

49、但不包括：r1選自甲氧基，r2選自溴，x選自n，r3為共價(jià)鍵，r4選自氫。

50、具體的，所述的苯并二氮類(lèi)化合物或其互變異構(gòu)體選自以下化合物：

51、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-羥基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物1)；

52、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物1互變異構(gòu)體)；

53、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-羥基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物2)；

54、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物2互變異構(gòu)體)；

55、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-羥基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物4)；

56、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物4互變異構(gòu)體)；

57、(s)-3-(6-苯基-1-羥基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物5)；

58、(s)-3-(6-苯基-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物5互變異構(gòu)體)；

59、(s)-3-(6-(4-氟苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物6互變異構(gòu)體)

60、(s)-3-(8-氯-6-苯基-1-羥基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物7)；

61、(s)-3-(8-氯-6-苯基-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物7互變異構(gòu)體)；

62、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物8)；

63、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物9)；

64、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物10)；

65、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物11)；

66、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物12)；

67、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物13)；

68、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物14)；

69、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物15)；

70、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物16)；

71、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(2-羥基乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物17)；

72、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(2-羥基乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物18)；

73、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(2-羥基乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物19)；

74、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(2-氨基乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物20)；

75、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(2-氨基乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物21)；

76、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(2-氨基乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物22)；

77、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物23)；

78、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物24)；

79、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物25)；

80、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物26)；

81、(s)-3(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物27)；

82、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物28)；

83、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物29)；

84、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物30)；

85、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物31)；

86、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-羥基乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物32)；

87、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(2-羥基乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物33)；

88、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(2-羥基乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物34)；

89、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-氨基乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物35)；

90、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(2-氨基乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物36)；

91、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(2-氨基乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物37)；

92、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(乙酰氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物38)；

93、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(乙酰氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物39)；

94、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(乙酰氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物40)；

95、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-羥基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸乙酯(化合物41)；

96、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸乙酯(化合物41互變異構(gòu)體)；

97、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸乙酯(化合物42)；

98、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸乙酯(化合物43)；

99、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸乙酯(化合物44)；

100、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(環(huán)丙基甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物45)；

101、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(環(huán)丙基甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物46)；

102、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(環(huán)丙基甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物47)；

103、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(丙-2-炔-1-基氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物48)；

104、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(丙-2-炔-1-基氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物49)；

105、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(丙-2-炔-1-基氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物50)；

106、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(2-嗎啉乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物51)；

107、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(2-嗎啉乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物52)；

108、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(2-嗎啉乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物53)；

109、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(2-(二乙胺基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物54)；

110、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(2-(二乙胺基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物55)；

111、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(2-(二乙胺基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物56)；

112、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(3-(二甲胺基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物57)；

113、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(3-(二甲胺基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物58)；

114、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(3-(二甲胺基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物59)；

115、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物60)；

116、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物61)；

117、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物62)；

118、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物63)；

119、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物64)；

120、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物65)；

121、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(3-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物66)；

122、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((3-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物67)；

123、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((3-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物68)；

124、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(嗎啉甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物69)；

125、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(嗎啉甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物70)；

126、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(嗎啉甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物71)；

127、(s)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((4-苯基哌嗪-1-基)甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物72)；

128、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((4-苯基哌嗪-1-基)甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物73)；

129、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((4-苯基哌嗪-1-基)甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物74)；

130、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(環(huán)丙基甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物75)；

131、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(環(huán)丙基甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物76)；

132、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(環(huán)丙基甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物77)；

133、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(丙-2-炔-1-基氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物78)；

134、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(丙-2-炔-1-基氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物79)；

135、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(丙-2-炔-1-基氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物80)；

136、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-嗎啉乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物81)；

137、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(2-嗎啉乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物82)；

138、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(2-嗎啉乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物83)；

139、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-(二乙氨基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物84)；

140、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(2-(二乙氨基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物85)；

141、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(2-(二乙氨基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物86)；

142、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物87)；

143、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物88)；

144、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物89)；

145、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物90)；

146、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物91)；

147、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物92)；

148、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物93)；

149、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物94)；

150、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物95)；

151、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(3-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物96)；

152、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(3-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物97)；

153、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(3-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物98)；

154、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(嗎啉甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物99)；

155、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(嗎啉甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物100)；

156、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(嗎啉甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物101)；

157、(s)-3-(8-氯-1-(甲氧基)-6-苯基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物102)；

158、(s)-3-(8-溴-1-(甲氧基)-6-苯基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物103)；

159、(s)-3-(8-硝基-1-(甲氧基)-6-苯基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物104)；

160、(s)-3-(8-氯-1-(2-嗎啉乙氧基)-6-苯基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物105)；

161、(s)-3-(8-溴-1-(2-嗎啉乙氧基)-6-苯基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物106)；

162、(s)-3-(8-硝基-1-(2-嗎啉乙氧基)-6-苯基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物107)；

163、(s)-3-(8-氯-1-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-苯基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物108)；

164、(s)-3-(8-溴-1-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-苯基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物109)；

165、(s)-3-(8-硝基-1-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-苯基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物110)；

166、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((膦酰氧基)甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物111)；

167、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((膦酰氧基)甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物112)；

168、(s)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((膦酰氧基)甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物113)；

169、(s)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-甲氧基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物114)；

170、(s)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-乙氧基-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物115)；

171、(s)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-(環(huán)丙甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物116)；

172、(s)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-(2-嗎啉乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物117)；

173、(s)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物118)；

174、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物119)；

175、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物120)；

176、(s)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物121)；

177、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物122)；

178、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物123)；

179、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物124)；

180、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物125)；

181、(s)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-(2-(吡啶-4-基)甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物126)；

182、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物127)；

183、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物128)；

184、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物129)；

185、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物130)；

186、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物131)；

187、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(3-(二乙氨基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物132)；

188、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物133)；

189、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物134)；

190、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-((4-羥基哌啶-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物135)；

191、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-1-基)-1-氧代甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物136)；

192、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-氧基-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸-2-嗎啉乙酯(化合物137)；

193、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物138)；

194、(s)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物139)；

195、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-(1h-吡咯-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物140)；

196、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((1-甲基-1h-咪唑-4-基)氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物141)；

197、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((乙基(甲基)氨基甲酰基)氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物142)；

198、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(3-(二甲氨基)-3-氧代丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物143)；

199、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((4,5-二氫-1h-咪唑-2-基)甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物144)；

200、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-氨基乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物148)；

201、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-((r)-3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物149)；

202、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-((r)-3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物150)；

203、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-((r)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物151)；

204、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(3-((r)-3-羥基吡咯烷-1-基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物152)；

205、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(3-(環(huán)丙基(甲基)氨基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物155)；

206、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((1-甲基哌啶-4基)甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物156)；

207、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物157)；

208、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物158)；

209、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物159)；

210、(s)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-乙氧基-2,4-二氫-4h-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸-2-嗎啉乙酯(化合物160)；

211、(s)-3-(1-(2-(1h-咪唑-1-基)乙氧基)-8-溴-6-(吡啶-2-基)-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物163)；

212、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物164)；

213、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(吡啶-2-基甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物165)；

214、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(吡啶-3-基甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物166)；

215、(s)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物167)；

216、(s)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物168)；

217、(s)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物169)；

218、(s)-3-(8-溴-1-(氨基乙酰氧基)-6-(吡啶-2-基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物170)；

219、(s)-3-(8-溴-1-(2-氨基丙酰氧基)-6-(吡啶-2-基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物171)；

220、(s)-3-(8-溴-1-(2-氨基-4-甲基戊酰氧基)-6-(吡啶-2-基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物172)；

221、(s)-8-溴-4-(3-甲氧基-3-氧丙基)-6-(吡啶-2-基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-1-基2-氨基-3-甲基戊酸酯(化合物173)；

222、(s)-3-(8-溴-1-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-6-(吡啶-2-基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物174)；

223、(s)-3-(8-溴-1-(吡咯烷-2-基酰氧基)-6-(吡啶-2-基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物175)；

224、(s)-3-(8-溴-1-(2-氨基-3-苯基丙酰氧基)-6-(吡啶-2-基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物176)；

225、(s)-3-(8-溴-1-(2-氨基-4-甲硫基丁酰氧基)-6-(吡啶-2-基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物177)；

226、(s)-3-(8-溴-1-(2-氨基-3-吲哚基丙酰氧基)-6-(吡啶-2-基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物178)；

227、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(氨基乙酰氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物179)；

228、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-氨基丙酰氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物180)；

229、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-氨基-4-甲基戊酰氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物181)；

230、(s)-8-氯-6-(2-氯苯基)-4-(3-甲氧基-3-氧丙基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-1-基2-氨基-3-甲基戊酸酯(化合物182)；

231、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物183)；

232、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(吡咯烷-2-基酰氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物184)；

233、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-氨基-3-苯基丙酰氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物185)；

234、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-氨基-4-甲硫基丁酰氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物186)；

235、(s)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(2-氨基-3-吲哚基丙酰氧基)-4h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酸甲酯(化合物187)；

236、(s)-2-(3-(8-溴-1-氧代-6-(吡啶-2-基)-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)乙酸甲酯(化合物188)；

237、(s)-2-(3-(8-溴-1-氧代-6-(吡啶-2-基)-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)丙酸甲酯(化合物189)；

238、(s)-2-(3-(8-溴-1-氧代-6-(吡啶-2-基)-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酸甲酯(化合物190)；

239、(s)-2-(3-(8-溴-1-氧代-6-(吡啶-2-基)-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)-3-甲基戊酸甲酯(化合物191)；

240、(s)-2-(3-(8-溴-1-氧代-6-(吡啶-2-基)-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)-3-吲哚基丙酸甲酯(化合物192)；

241、(s)-2-(3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙?；?-3-吲哚基丙酸甲酯(化合物193)；

242、(s)-2-(3-(8-溴-1-氧代-6-(吡啶-2-基)-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(化合物194)；

243、(s)-(3-(8-溴-1-氧代-6-(吡啶-2-基)-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰基)吡咯烷-2-基-羧酸酯(化合物195)；

244、(s)-2-(3-(8-溴-1-氧代-6-(吡啶-2-基)-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物196)；

245、(s)-2-(3-(8-溴-1-氧代-6-(吡啶-2-基)-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)-4-甲硫基丁酸甲酯(化合物197)；

246、(s)-2-(3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)乙酸甲酯(化合物198)；

247、(s)-2-(3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)丙酸甲酯(化合物199)；

248、(s)-2-(3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)-4-甲基戊酸甲酯(化合物200)；

249、(s)-2-(3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)-3-甲基戊酸甲酯(化合物201)；

250、(s)-2-(3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)-3-甲基丁酸甲酯(化合物202)；

251、(s)-(3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰基)吡咯烷-2-基羧酸酯(化合物203)；

252、(s)-2-(3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物204)；

253、(s)-2-(3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-氧代-2,4-二氫-1h-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜-4-基)丙酰胺基)-4-甲硫基丁酸甲酯(化合物205)；

254、上述苯并二氮類(lèi)化合物或其互變異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)式如下：

255、

256、

257、

258、

259、

260、

261、

262、

263、

264、所述的苯并二氮類(lèi)化合物藥學(xué)上可接受的鹽選自乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、硫酸氫鹽或硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己氨磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、鹽酸鹽或氯化物、氫溴酸鹽或溴化物、氫碘酸鹽或碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙氫萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽、鋁鹽、精氨酸鹽、芐星青霉素鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴(lài)氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、氨丁三醇鹽或鋅鹽。

265、本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述的苯并二氮類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可藥用的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、代謝物或前藥在制備鎮(zhèn)靜或麻醉藥物中的應(yīng)用。

266、進(jìn)一步的，所述的應(yīng)用為在制備短期診斷、手術(shù)或內(nèi)窺鏡程序期間的清醒性鎮(zhèn)靜藥物、全身麻醉的誘導(dǎo)和維持藥物、icu鎮(zhèn)靜藥物中的應(yīng)用。

267、本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，該藥物組合物是以所述的苯并二氮類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可藥用的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、代謝物或前藥作為活性成分或主要活性成分，和藥學(xué)上可接受的載體制成的藥學(xué)上可接受的劑型。

268、所述的劑型可以是混懸劑、乳劑、注射液、凍干粉針劑等藥劑學(xué)上常用的劑型。

269、藥學(xué)上可接受的載體是指一種或幾種惰性的、非毒性的固體或液體填充物、稀釋劑、助劑等，它們不逆向與活性化合物或病人發(fā)生作用。

270、進(jìn)一步的，所述的藥學(xué)上可接受的載體選自水、油或其他注射性溶劑、藥物附加劑。

271、油包括天然或合成來(lái)源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。

272、當(dāng)所述的藥物組合物通過(guò)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，水是示例性載體；還可以使用生理鹽水、葡萄糖、甘油水溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油作為液體載體，特別是用于注射液或乳劑。

273、所述的藥物附加劑選自淀粉、乳糖、明膠、麥芽糖、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氧化鈉、脫脂奶粉、、卵磷脂、甘氨酸、甘露醇、吐溫80、聚山梨酯、羧甲基纖維素鈉、果膠、白蛋白、海藻糖、右旋糖酐。

274、所述的藥物組合物還可以視需要包含少量的濕潤(rùn)劑、乳化劑或ph緩沖劑。

275、所述的苯并二氮類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可藥用的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、代謝物或前藥在藥物組合物中的含量可以是10～3000mg，適合地是15～3000mg，優(yōu)選15～2500mg，更優(yōu)選15～1000mg，特別優(yōu)選15～500mg，例如15mg、30mg、45mg、60mg、80mg、100mg、150mg、200mg或300mg。

276、所述的苯并二氮類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可藥用的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、代謝物或前藥的給藥量取決于所治療的個(gè)體、給藥的速率、化合物的處置及處方醫(yī)師的判斷。一般而言，有效劑量為每日每kg體重約0.0001至約50mg，例如約0.01至約10mg/kg/日(單次或分次給藥)。對(duì)體重70kg的個(gè)體而言，有效劑量合計(jì)為約0.007mg/日至約3500mg/日，例如約0.7mg/日至約3500mg/日。在一些情況下，低于前述范圍的下限的劑量水平可以是足夠的，而在其它情況下，仍可在不引起任何有害副作用的情況下采用較大劑量，條件是首先將所述較大劑量分成數(shù)個(gè)較小劑量以在一整天中給藥。

277、進(jìn)一步的，可調(diào)整給藥方案以提供最佳所需響應(yīng)。例如，可給藥單次推注，可隨時(shí)間分為數(shù)個(gè)劑量給藥，或可如治療情況的急需所表明而按比例減少或增加劑量。要注意，劑量值可隨要減輕的病況的類(lèi)型及嚴(yán)重性而變化，且可包括單次或多次劑量。要進(jìn)一步理解，對(duì)于任何特定個(gè)體，具體的給藥方案應(yīng)根據(jù)個(gè)體需要及給藥組合物或監(jiān)督組合物的給藥的人員的專(zhuān)業(yè)判斷來(lái)隨時(shí)間調(diào)整。

278、所述的藥物組合物可以采用適合的途徑給藥。優(yōu)選的，所述的藥物組合物通過(guò)靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或經(jīng)皮途徑給藥。

279、本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供本發(fā)明的所述的藥物化合物在制備鎮(zhèn)靜或麻醉藥物中的用途。

280、本發(fā)明的另一目的在于提供藥盒，其包含本發(fā)明所述的苯并二氮類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可藥用的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、代謝物或前藥或藥物組合物。

281、本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種鎮(zhèn)靜或麻醉方法，包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或經(jīng)皮途徑給予有效量的所述的苯并二氮類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可藥用的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、代謝物或前藥或所述的藥物組合物。

282、所述的鎮(zhèn)靜、麻醉方法優(yōu)選用于以下臨床治療方案：手術(shù)期間的手術(shù)前鎮(zhèn)靜；在短期診斷、手術(shù)或內(nèi)窺鏡程序期間的清醒性鎮(zhèn)靜；在施用其它麻醉劑和止痛劑之前和/或同時(shí)用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持；icu鎮(zhèn)靜；在制備鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮藥物中的應(yīng)用，包括用于因大腦的興奮與抑制機(jī)能失調(diào)所致的早醒型失眠的鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮和遺忘等。

283、本發(fā)明的有益效果：

284、本發(fā)明短效苯二氮類(lèi)衍生物具有毒性小、安全性高、快速起效、作用時(shí)間短、麻醉效果穩(wěn)定、代謝快和蘇醒快等特點(diǎn)。

285、在對(duì)小鼠和大鼠麻醉實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明苯并二氮類(lèi)衍生物起效時(shí)間和瑞馬唑侖相當(dāng)，但作用時(shí)間和蘇醒時(shí)間均顯著縮短，且部分化合物作用深度明顯加強(qiáng)，具有起效更快、作用時(shí)間更短、作用強(qiáng)度更大、代謝更快和蘇醒更快等特點(diǎn)；對(duì)大鼠的長(zhǎng)期輸注麻醉實(shí)驗(yàn)中，相比于瑞馬唑侖，本發(fā)明苯二氮類(lèi)衍生物的蘇醒時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間均顯著縮短，具有蘇醒更快、恢復(fù)更快等特點(diǎn)；本發(fā)明苯并二氮類(lèi)化合物不但保持對(duì)gabaa受體的高親和力和選擇性，而且通過(guò)對(duì)苯并二氮的結(jié)構(gòu)修飾和對(duì)羧酸酯基團(tuán)的調(diào)整而具有以下優(yōu)點(diǎn)：達(dá)到鎮(zhèn)靜麻醉的可預(yù)測(cè)的快速發(fā)作時(shí)間、有效作用時(shí)間短、作用深度強(qiáng)、蘇醒時(shí)間短，從而降低對(duì)心血管和呼吸系統(tǒng)的不良抑制反應(yīng)，以及減少給病人神經(jīng)系統(tǒng)造成的副作用，包括嗜睡、頭暈等問(wèn)題；同時(shí)本發(fā)明苯二氮類(lèi)衍生物具有較好的水溶性，保留代謝快的優(yōu)點(diǎn)同時(shí)提高藥物安全性，擴(kuò)大氨基酸在臨床藥物研究中的應(yīng)用前景；在對(duì)herg抑制實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明苯并二氮類(lèi)衍生物對(duì)herg鉀離子通道抑制作用小，藥物的心臟安全性高。

286、術(shù)語(yǔ)定義與說(shuō)明

287、“c1-c?6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，具體選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們的異構(gòu)體。

288、“c1-c5直鏈或支鏈烷基”選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基。