本發(fā)明屬于藥物化學和藥理學，涉及一種咔唑衍生物及其制備方法和應用。

背景技術(shù)：

1、藥用植物的開發(fā)在醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)成為一個熱門的研究方向。在過去的幾十年里，天然產(chǎn)物因其優(yōu)異的治療效果和低毒性而受到越來越多的關(guān)注。天然雙環(huán)共軛倍半萜酮類化合物香柏酮最初被認為是一種對蜱蟲、蚊子和白蟻有殺蟲活性的驅(qū)蟲劑，以及用于治療與人類相關(guān)疾病，如基孔肯雅病、登革熱和塞卡病毒。最新的研究數(shù)據(jù)結(jié)果表明，香柏酮具有廣泛的藥理學活性，包括抗炎、抗菌、抗癌、神經(jīng)保護、心肌保護、肝臟保護等作用。咔唑結(jié)構(gòu)作為一種化學藥的結(jié)構(gòu)骨架，具有廣泛的生物活性，在抗高血壓、抗增殖、抗病毒、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌等多個治療領(lǐng)域的藥物中均占有一席之地。咔唑結(jié)構(gòu)最為重要的治療領(lǐng)域是抗腫瘤領(lǐng)域，已有報道星孢菌素等多種咔唑類生物堿具有重要的抗腫瘤活性。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明目的在于對香柏酮進行骨架重塑，通過化學轉(zhuǎn)化的方法得到一批新結(jié)構(gòu)的咔唑衍生物，并且具有較強的腫瘤細胞增殖抑制活性。

2、本發(fā)明提供了一種咔唑衍生物，該咔唑衍生物具有式(i)所示結(jié)構(gòu)：

3、

4、其中，r表示h、2-ch3、4-och3、4-f、4-cl、4-br中的一種。

5、進一步的，所述咔唑衍生物具有如式3a-3d中任意一項所示的結(jié)構(gòu)：

6、

7、其中，

8、r為h時，該咔唑衍生物為式3a所示結(jié)構(gòu)的化合物；

9、r為2-ch3時，該咔唑衍生物為式3b所示結(jié)構(gòu)的化合物；

10、r為4-och3時，該咔唑衍生物為式3c所示結(jié)構(gòu)的化合物；

11、r為4-f時，該咔唑衍生物為式3d所示結(jié)構(gòu)的化合物。

12、本發(fā)明還提供了咔唑衍生物的制備方法，包括以下步驟：

13、將香柏酮1、乙酰丙酮鐵溶于乙醇：乙二醇，加入苯硅烷，反應得到化合物2。緊接著化合物2與苯肼衍生物在對甲苯磺酸的催化下于乙醇中回流得到咔唑衍生物3。

14、其中，所述反應的反應式為：

15、

16、其中，r表示h、2-ch3、4-och3、4-f、4-cl和4-br中的一種。

17、具體的，該制備方法包括以下步驟：

18、(1)將香柏酮1、乙酰丙酮鐵溶于乙醇與乙二醇的混合溶劑中，再加入苯硅烷，在50-70℃下反應，得第一反應液。將所述第一反應液冷卻至室溫，用水淬滅反應，飽和食鹽水洗滌，乙酸乙酯萃取，收集有機相并減壓濃縮得到紅色油狀物，通過閃過柱層析得到無色油狀物，即化合物2，其中，香柏酮1、乙酰丙酮鐵和苯硅烷的摩爾比為1:0.3:1.5；

19、(2)將化合物2溶于無水乙醇中，加入苯肼衍生物和對甲苯磺酸，回流反應，得到第二反應液。將所述第二反應液冷卻后，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，收集有機相并依次經(jīng)過水洗，飽和食鹽水洗，無水mgso4干燥，減壓濃縮，然后通過閃過柱層析得到咔唑衍生物，其中，化合物2、苯肼衍生物與對甲苯磺酸的摩爾比為1:1.5:1.5；

20、其中，所述苯肼衍生物為苯肼、2-甲基苯肼、4-甲氧基苯肼、4-氟苯肼、4-氯苯肼、4-溴苯肼中的一種。

21、進一步的，上述制備方法步驟(1)中，乙醇與乙二醇的混合溶劑中，乙醇與乙二醇的體積比為5:1。

22、進一步的，上述制備方法步驟(1)中，反應溫度為60℃，反應時間為1h。

23、進一步的，上述制備方法步驟(2)中，回流反應溫度為105℃，反應時間為1h。

24、本發(fā)明還提供了一種上述的咔唑衍生物在制備防治癌癥的藥物中的應用，所述癌癥為胃癌、卵巢癌、肺癌和肝癌中的一種。

25、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下技術(shù)效果：

26、(1)本發(fā)明提供的咔唑衍生物，具有全新的化學骨架，并且通過體外腫瘤細胞增殖抑制實驗發(fā)現(xiàn)此類化合物具有較強的腫瘤細胞增殖抑制活性，與陽性對照藥依托泊甙相當或優(yōu)于依托泊甙，可應用于防治胃癌、卵巢癌、肺癌、肝癌的藥物的制備。

27、(2)現(xiàn)有技術(shù)在對天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)研究過程中，關(guān)注更多的在于其生物轉(zhuǎn)化，而并非化學轉(zhuǎn)化。本發(fā)明提出了采用環(huán)畸變策略(ring?distortion)對香柏酮進行骨架重塑，通過化學轉(zhuǎn)化的方法得到一批新結(jié)構(gòu)的咔唑衍生物。

技術(shù)特征：

1.一種咔唑衍生物，其特征在于，所述咔唑衍生物具有下式所示結(jié)構(gòu)：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的咔唑衍生物，其特征在于，所述咔唑衍生物具有如式3a～3d中任意一項所示的結(jié)構(gòu)：

3.一種權(quán)利要求1所述的咔唑衍生物的制備方法，其特征在于，所述制備方法的反應式如下式所示：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s1中，乙醇與乙二醇的混合溶劑中，乙醇與乙二醇的體積比為5:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s1中，反應溫度為60℃，反應時間為1h。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s3中，所述回流反應的溫度為105℃，反應時間為1h。

7.權(quán)利要求1所述的咔唑衍生物在制備防治癌癥的藥物中的應用，所述癌癥為胃癌、卵巢癌、肺癌和肝癌中的一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物化學和藥理學技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種咔唑衍生物及其制備方法和應用。該咔唑衍生物具有式(I)所示結(jié)構(gòu)，由香柏酮1、乙酰丙酮鐵溶于乙醇：乙二醇，加入苯硅烷，反應得到化合物，然后化合物與苯肼衍生物在對甲苯磺酸的催化下于乙醇中回流得到咔唑衍生物。這些咔唑衍生物被發(fā)現(xiàn)具有較強的抑制腫瘤細胞生長活性，可預期作為抗腫瘤藥物用途。

技術(shù)研發(fā)人員：趙育,程世浩,董晨虎,馬玉潔
受保護的技術(shù)使用者：南通大學
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26