本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種谷胱甘肽金屬鹽的解析工藝。
背景技術(shù)：
：谷胱甘肽(glutathione,r-glutamylcysteinylglycine,gsh)是一種含γ-酰胺鍵和巰基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成。存在于幾乎身體的每一個細(xì)胞。谷胱甘肽能幫助保持正常的免疫系統(tǒng)功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用。當(dāng)前，谷胱甘肽現(xiàn)有工藝通過發(fā)酵生產(chǎn)，生產(chǎn)結(jié)束后，將酵母細(xì)胞破壁，然后經(jīng)提取得到谷胱甘肽。將細(xì)胞破壁后所得的溶液中含有大量的細(xì)胞成分、發(fā)酵液及微生物等，現(xiàn)有的谷胱甘肽提純技術(shù)是利用金屬鹽將多雜質(zhì)提取液中的谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽金屬鹽，分離并洗滌谷胱甘肽金屬鹽，將其分散于水中，加入與金屬離子結(jié)合力更強(qiáng)的硫化氫，生成溶于水的谷胱甘肽和不溶于水的金屬硫化物沉淀，過濾后得到谷胱甘肽水溶液。以谷胱甘肽亞銅鹽為例，其解析反應(yīng)方程式如下：2cugs+h2s→cu2s↓+2gsh現(xiàn)有工藝解析劑為硫化氫氣體，專利jp52-73821、jp62-283994對硫化氫氣體解析還原型谷胱甘肽進(jìn)行了描述。硫化氫是2.1類易燃?xì)怏w，生產(chǎn)過程中容易發(fā)生安全事故；與固體物料相比，特別容易發(fā)生泄漏；同時，它還是2.3類毒性氣體，有劇毒，偶有發(fā)生中毒現(xiàn)象。特別是在規(guī)?；a(chǎn)過程中，硫化氫氣體無論是在運輸、儲存中，還是在使用過程中，均具有巨大的安全隱患。硫化氫是一種二元弱酸。在20℃時，1體積水能溶解2.6體積的硫化氫，生成的水溶液稱為氫硫酸，濃度為0.1mol/l。因此，硫化氫與絡(luò)合物反應(yīng)時受到限制，反應(yīng)最終收率為理論值的85%左右，約有10%的還原型谷胱甘肽尚未被解析出來，造成了一定的浪費。同時硫化氫作為解析劑，其在使用過程中價格較高，致使大生產(chǎn)成本較高；由于采用硫化氫進(jìn)行解析反應(yīng)時，谷胱甘肽的收率僅85%，進(jìn)一步推升了生產(chǎn)成本，在生產(chǎn)成本更為關(guān)鍵的大生產(chǎn)中，會導(dǎo)致產(chǎn)品成本大幅增加。硫化鈉為固體，若可作為解析劑，可以解決硫化氫氣體的一些缺點，如不易保存，毒性較大等。按照化學(xué)反應(yīng)的機(jī)理，可以考慮直接用硫化鈉替代硫化氫解決硫化氫生產(chǎn)過程中的上述缺點，但是，硫化鈉為強(qiáng)堿物質(zhì)，加入絡(luò)合物中會大幅提高溶液ph，如果反應(yīng)速度不夠快，生成的產(chǎn)物還原型谷胱甘肽在一定時間內(nèi)會被溶解氧在未反應(yīng)的金屬離子比如銅離子的催化下，產(chǎn)生氧化型谷胱甘肽，導(dǎo)致收率和純度均下降，所以硫化鈉替代硫化氫的解析法至今未見報道和專利，這就需要發(fā)明一種固體試劑加快反應(yīng)速度，使解析出來的金屬離子在極短的時間內(nèi)迅速被硫離子所絡(luò)合，無法起到催化作用，從而既能解決硫化氫的安全性差、收率低、成本高的問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明人通過研發(fā)創(chuàng)新，采用硫化鈉和氯化鈉的混合固體替代硫化氫進(jìn)行解析，硫化鈉含有硫離子，是良好的解析劑，但由于硫化鈉是強(qiáng)堿物質(zhì)，解析產(chǎn)物還原型谷胱甘肽是強(qiáng)還原性物質(zhì)，單獨使用硫化鈉容易產(chǎn)生氧化型谷胱甘肽，從而降低收率。在硫化鈉中添加氯化鈉后，意外的發(fā)現(xiàn)可以通過中性強(qiáng)電解質(zhì)氯化鈉的助溶作用溶解絡(luò)合物，增加反應(yīng)速度，從而降低氧化型谷胱甘肽的比例，提高了產(chǎn)品純度并提高收率。解析劑替換為硫化鈉、氯化鈉混合固體后，由于是固體，且毒副作用較小，避免了運輸、貯存過程中的高成本與高風(fēng)險，解析反應(yīng)的收率明顯高于現(xiàn)有硫化氫為解析劑的工藝。本發(fā)明的解析工藝流程：硫化鈉+氯化鈉→按比例混合后加入谷胱甘肽金屬鹽分散液中→解析成金屬硫化物沉淀+谷胱甘肽解析液以谷胱甘肽亞銅為例，工藝描述如下，但其適用于所有的谷胱甘肽金屬鹽：2cugs+na2s+2h+→2gsh+cu2s↓+2na+通過過濾、離心，去除硫化銅，得到谷胱甘肽解析液。本發(fā)明的解析工藝采用加入氯化鈉的硫化鈉固體作為解析劑，其中谷胱甘肽金屬鹽不限于任何金屬，尤其適用于藥學(xué)上所述的重金屬鹽，如銀，鉛，鐵，汞等，其反應(yīng)原理與谷胱甘肽亞銅一致，金屬鹽的活潑性要低于氫離子的活潑性，氯化鈉與硫化鈉的混合物均可將谷胱甘肽解析出來，從而得到還原型谷胱甘肽。氯化鈉在解析劑中的比例較為重要，一般為10%-50%，均可以將谷胱甘肽解析出來，但氯化鈉比例的高低會影響解析的收率，多次試驗所得結(jié)果如下表所示：氯化鈉不同比例對解析收率的影響：解析劑中的氯化鈉比例解析收率5%91.7%10%95.0%15%97.2%50%95.5%60%90.2%硫化鈉與氯化鈉的混合物在制備谷胱甘肽金屬鹽的解析劑中的應(yīng)用，其作為新的解析劑，在谷胱甘肽金屬鹽的解析過程中發(fā)揮作用，具有安全性高，收率高，成本低等特點，如下：（1）硫化鈉和氯化鈉的混合固體，加入谷胱甘肽金屬鹽中進(jìn)行反應(yīng)，增加了安全性。與硫化氫氣體相比，硫化鈉和氯化鈉的混合固體在儲存過程中不會產(chǎn)生劇毒的硫化氫氣體，且無法點燃，占用儲存空間少，替代易燃易爆劇毒的硫化氫氣體，從運輸、儲存、使用等方面整體安全性提高。（2）硫化鈉和氯化鈉的混合固體，加入谷胱甘肽金屬鹽中進(jìn)行反應(yīng)，提高了反應(yīng)收率。硫化氫是一種二元弱酸。在20℃時1體積水能溶解2.6體積的硫化氫，生成的水溶液稱為氫硫酸，濃度為0.1mol/l。因此，硫化氫與絡(luò)合物反應(yīng)時受到限制，反應(yīng)最終收率為理論值的85%左右。而硫化鈉與氯化鈉混合固體易溶于水，同條件下溶解度大于4mol/l，遠(yuǎn)大于硫化氫。使用硫化鈉與氯化鈉混合固體最終反應(yīng)收率能夠達(dá)到95-97%左右，比之前提高10個百分點左右，幾乎解析完全，在工業(yè)化生產(chǎn)時大幅降低成本。（3）硫化鈉和氯化鈉的混合固體，加入谷胱甘肽金屬鹽中進(jìn)行反應(yīng)，與硫化氫相比價格更便宜，生產(chǎn)成本低。本發(fā)明解析劑與硫化氫、硫化鈉解析劑成本比較：物料名稱售價生成1摩爾gsh用量成本硫化氫約100元每公斤0.5摩爾約3.40元每摩爾硫化鈉混合氯化鈉（15%）約12.74元每公斤0.5摩爾約1.17元每摩爾通過本發(fā)明人的多次試驗，硫化鈉與氯化鈉的混合物可以應(yīng)用在還原型谷胱甘肽金屬鹽的解析劑中。而金屬鹽優(yōu)選是指藥學(xué)上所述的重金屬鹽，此重金屬鹽的活潑性低于氫離子，可以被氫離子所置換，銅離子在制藥行業(yè)中最為常用。同時硫化鈉與氯化鈉的混合物中，氯化鈉的重量百分比為10%-50%，優(yōu)選為15%。具體實施方式下面將通過具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述，應(yīng)當(dāng)理解，這里描述的實施例只用于舉例說明，并不用于限制本發(fā)明。實施例1：硫化氫作為解析劑時對還原型谷胱甘肽亞銅進(jìn)行解析：谷胱甘肽亞銅分散于純化水中，總體積1100l，谷胱甘肽含量為1.33%，谷胱甘肽總量14.63kg。15℃-25℃攪拌下通入硫化氫氣體，流速大約2kg/h，溶液顏色由乳白轉(zhuǎn)黑。30分鐘后，取樣檢測解析液中谷胱甘肽的含量為1.15%。停止硫化氫通入，封閉攪拌1小時后，用10%氫氧化鈉溶液或鹽酸調(diào)節(jié)解析液ph至4.0±0.2，取樣檢測解析液中谷胱甘肽的含量為1.17%，純度為93.7%，收率85.3%。減重法計量硫化氫鋼瓶實際使用硫化氫0.97kg，解析劑成本為￥97.00。實例2：硫化鈉固體作為解析劑時對谷胱甘肽亞銅進(jìn)行解析：谷胱甘肽亞銅分散于純化水中，總體積1100l，谷胱甘肽含量為1.38%，谷胱甘肽總量15.18kg。15℃-25℃攪拌下加入2.03kg硫化鈉固體。10分鐘后溶液顏色轉(zhuǎn)黑，繼續(xù)攪拌至30分鐘后，用10%氫氧化鈉溶液或鹽酸調(diào)節(jié)解析液ph至4.0±0.2，取樣檢測解析液中谷胱甘肽的含量為1.23%，純度為85.2%，收率84.1%。共投入硫化鈉2.03kg，解析劑成本￥30.25，純度低于硫化氫作為解析劑的純度，為后續(xù)精制帶來不便。實例3：硫化鈉和氯化鈉（10%）的混合固體作為解析劑時對谷胱甘肽亞銅進(jìn)行解析：谷胱甘肽亞銅分散于純化水中，總體積1100l，谷胱甘肽含量為1.40%，谷胱甘肽總量15.40kg。15℃-25℃攪拌下加入2.29kg硫化鈉和氯化鈉的混合固體，氯化鈉占比10%。5分鐘后溶液顏色轉(zhuǎn)黑，繼續(xù)攪拌至30分鐘后，用10%氫氧化鈉溶液或鹽酸調(diào)節(jié)解析液ph至4.0±0.2，取樣檢測解析液中谷胱甘肽的含量為1.33%，純度為92.4%，收率為95.0%。投入硫化鈉量為2.061kg，氯化鈉0.229kg，解析劑成本約為￥30.78。實例4：硫化鈉和氯化鈉（15%）的混合固體作為解析劑時對谷胱甘肽亞銅進(jìn)行解析：谷胱甘肽亞銅分散于純化水中，總體積1100l，谷胱甘肽含量為1.44%，谷胱甘肽總量15.84kg。15℃-25℃攪拌下加入2.49kg硫化鈉和氯化鈉的混合固體，氯化鈉占比15%。5分鐘后溶液顏色轉(zhuǎn)黑，繼續(xù)攪拌至30分鐘后，用10%氫氧化鈉溶液或鹽酸調(diào)節(jié)解析液ph至4.0±0.2，取樣檢測解析液中谷胱甘肽的含量為1.40%，純度為94.5%，收率為97.2%。投入硫化鈉量為2.12kg，氯化鈉0.37kg，解析劑成本約為￥31.72。實例5：硫化鈉和氯化鈉（50%）的混合固體作為解析劑時對谷胱甘肽亞銅進(jìn)行解析：谷胱甘肽亞銅分散于純化水中，總體積1100l，谷胱甘肽含量為1.41%，谷胱甘肽總量15.51kg。15℃-25℃攪拌下加入4.14kg硫化鈉和氯化鈉的混合固體，氯化鈉占比50%。5分鐘后溶液顏色轉(zhuǎn)黑，繼續(xù)攪拌至30分鐘后，用10%氫氧化鈉溶液或鹽酸調(diào)節(jié)解析液ph至4.0±0.2，取樣檢測解析液中谷胱甘肽的含量為1.35%，純度為94.1%，收率為95.5%。投入硫化鈉量為2.07kg，氯化鈉2.07kg，解析劑成本約為￥32.46。各種方法生產(chǎn)的銅鹽解析產(chǎn)品質(zhì)量收率對比表：由此可見，硫化氫作為解析劑其收率較低，同時解析成本較高；而硫化鈉作為解析劑時，成本可以降低，但由于在解析過程中產(chǎn)生了大量的氧化型谷胱甘肽，樣品純度較差，給后續(xù)的精制帶來麻煩，所以現(xiàn)在的工業(yè)化大生產(chǎn)中依然不采用硫化鈉作為解析劑。而硫化鈉與氯化鈉的混合物可以解決單一硫化鈉的不足，解析成本較低，同時解析收率還高于硫化氫組，產(chǎn)生了意想不到的技術(shù)效果。實施例6：谷胱甘肽其它金屬鹽的舉例2aggs+na2s+2h+→2gsh+ag2s↓+2na+硫化鈉和氯化鈉（15%）的混合固體作為解析劑時對谷胱甘肽銀鹽進(jìn)行解析：制備谷胱甘肽銀鹽絡(luò)合物分散于純化水中，總體積1l，谷胱甘肽含量為1.36%，谷胱甘肽總量13.6g。常溫下加入4.07g硫化鈉和氯化鈉的混合固體，氯化鈉占比15%。5分鐘后溶液顏色轉(zhuǎn)黑，繼續(xù)攪拌至30分鐘后取樣檢測解析液中谷胱甘肽的含量為1.29%，收率為94.9%。投入硫化鈉量為3.46g，氯化鈉0.61kg。當(dāng)前第1頁12