本發(fā)明涉及富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofoviralafenamidefumarate)，化學名為9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽，是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。

該化合物是由美國gileadsciences公司研發(fā)，2015年在美國上市，用于治療成人hiv感染。該藥物也被用于治療乙肝，目前處于iii期臨床。本品口服后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)樘嬷Z福韋，在細胞激酶的作用下被磷酸化為替諾福韋二磷酸鹽，通過競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合抑制病毒聚合酶和插入到病毒dna后引起dna鏈延長終止，從而抑制hiv和hbv活性。

化合物(i)(x為鹵素)是合成富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的重要中間體，結(jié)構(gòu)如下所示：

其結(jié)構(gòu)中的磷原子是一個手性中心，因而i是由兩個非對映異構(gòu)體組成，一般文獻中合成只能得到的化合物iii，它是化合物i在磷原子位置的消旋體，幾乎沒有非對映異構(gòu)體選擇性(nucleosides,nucleotides&nucleicacids2001,20,621；wo2015/40640a2；wo2015/107451a2)，為了得到光學純的富馬酸替諾福韋艾拉酚胺，還需要進一步將iii進行構(gòu)型轉(zhuǎn)化，得到高非對映異構(gòu)體純度的i。

已知文獻(us2013/0090473a1；wo2013/052094a2)的轉(zhuǎn)化方法是將iii在四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、環(huán)丁砜、三氯乙烯的一種或混合溶劑中進行加熱反應得到高選擇性的i，這些反應的主要問題是轉(zhuǎn)化率較低，反應時間長，反應后的化合物i難以提純難以應用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種高非對映異構(gòu)體選擇性純度的化合物i的新制備方法，該方法反應條件溫和、副反應少、收率高、對環(huán)境污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

為此，本發(fā)明提供一種非對映異構(gòu)體化合物i的制備方法，所述方法包括以下步驟：

將化合物iii在有機溶劑中通過加熱、攪拌，使其構(gòu)型轉(zhuǎn)化，得到化合物i，

其中，x基團為鹵素。

其中x基團為氯或溴，所述有機溶劑選自甲苯、正庚烷和甲基環(huán)戊基醚中的一種或多種的組合，有機溶劑與化合物iii的體積質(zhì)量比為1～10000ml：1g，反應溫度為0～100℃。

優(yōu)選的，有機溶劑與化合物iii的體積質(zhì)量比為10～1000ml：1g，反應溫度為20～80℃。

更優(yōu)選的，有機溶劑與化合物iii的體積質(zhì)量比為5～20ml：1g，反應溫度為60～75℃。

本發(fā)明還包括化合物iii的制備方法，所述方法步驟如下：在化合物ii的有機溶劑中加入鹵代試劑，加熱得到所需的化合物iii，

其中，x基團為鹵素。

其中，化合物ii為現(xiàn)有技術(shù)，可以自制或從市場上購買得到。

所述的有機溶劑為正庚烷和甲基環(huán)戊基醚中的一種或二者的組合，有機溶劑與化合物ii的體積質(zhì)量比為1～10000ml：1g，所述鹵代試劑選自二氯亞砜、草酰氯、三氯化磷、二溴亞砜、草酰溴或者三溴化磷，鹵代試劑與化合物ii的摩爾比1～1000：1，反應溫度為0～100℃。

優(yōu)選的，有機溶劑與化合物ii的體積質(zhì)量比為10～1000ml：1g，鹵代試劑與化合物ii的摩爾比1～100：1，反應溫度為20～80℃。

更優(yōu)選的，有機溶劑與化合物ii的體積質(zhì)量比為5～20ml：1g，反應溫度為50～75℃。

本發(fā)明的方法，和現(xiàn)有技術(shù)相比其有益效果：表一所示，其中，

現(xiàn)有技術(shù)1參考文獻為：nucleosides,nucleotides&nucleicacids2001,20,621；wo2015/40640a2；wo2015/107451a2。

現(xiàn)有技術(shù)2文獻為為：us2013/0090473a1；

表一：

具體實施方式

以下列實例進一步說明本發(fā)明，但并不表示實施例對本發(fā)明的限制。

實施例1、iii的制備x為氯

將ii(100g)溶于1000ml甲基環(huán)戊基醚并置于2l三頸瓶中，氮氣保護下加入二氯亞砜(1l)，加熱至60度反應十六小時，tlc顯示反應完畢，直接將溶劑蒸干得到iii108g。

表征數(shù)據(jù)nmr(400mhz,cdcl3):10.02(d,1h),9.47(d,1h),8.80(br,0.5h),8.42(s,0.5h),8.06(m,1h),7.03-7.45(m,5h),4.62(dd,0.5h),4.55(d,0.5h),4.23(m,2h),0.86(d,1.5h),0.81(d,1.5h)

實施例2、iii的制備x為氯

將ii(100g)的粉末懸浮于于1000ml甲基環(huán)戊基醚：正庚烷＝1:1的混合溶劑中并置于2l三頸瓶中，氮氣保護下加入二氯亞砜(1l)，加熱至70度反應12小時，tlc顯示反應完畢，直接將溶劑蒸干得到iii的粗品104g。

表征數(shù)據(jù)同實例1

實施例3、i的制備，x為氯，溶劑為甲基環(huán)戊基醚

將iii(100g)的粉末懸浮于于甲基環(huán)戊基醚(800ml)中并置于2l三頸瓶中,加熱至70攝氏度保溫，每間隔2小時取樣核磁共振分析監(jiān)測反應進度至ii占比大于95％，在第12小時達到ii占比≥95％。直接將溶劑蒸干得到iii的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1800ml重結(jié)晶得到純品白色固體粉末80克(收率80％)。

表征數(shù)據(jù)：nmr(400mhz,cdcl3):10.02(d,1h),9.47(d,1h),8.80(br,1h),8.06(m,1h),7.03-7.45(m,5h),4.55(d,1h),4.23(m,2h),0.86(d,3h)

實施例4、i的制備，x為氯，溶劑為甲基環(huán)戊基醚

將iii(98.0g)的粉末懸浮于于甲基環(huán)戊基醚(1200ml)中并置于2l三頸瓶中,加熱至70攝氏度保溫，每間隔2小時取樣核磁共振分析監(jiān)測反應進度至ii占比大于95％，在第12小時達到ii占比≥95％。直接將溶劑蒸干得到iii的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1800ml重結(jié)晶得到純品白色固體粉末85.3克(收率87％)。

表征數(shù)據(jù)同實例3

實施例5、i的制備，x為氯，溶劑為甲基環(huán)戊基醚

將iii(101g)的粉末懸浮于于甲基環(huán)戊基醚(2000ml)中并置于2l三頸瓶中,加熱至70攝氏度保溫，每間隔2小時取樣核磁共振分析監(jiān)測反應進度至ii占比大于95％，在第24小時達到ii占比≥95％。直接將溶劑蒸干得到iii的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1800ml重結(jié)晶得到純品白色固體粉末82.8克(收率82％)。

表征數(shù)據(jù)同實例3

實施例6、i的制備，x為氯，溶劑為甲基環(huán)戊基醚：正庚烷＝1:1

將iii(103g)的粉末懸浮于于甲基環(huán)戊基醚:正庚烷＝1:1(1200ml)中并置于2l三頸瓶中,加熱至70攝氏度保溫，每間隔2小時取樣核磁共振分析監(jiān)測反應進度至ii占比大于95％，在第12小時達到ii占比≥95％。直接將溶劑蒸干得到iii的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1800ml重結(jié)晶得到純品白色固體粉末94.8克(收率92％)。

表征數(shù)據(jù)同實例3

實施例7、i的制備，x為氯，溶劑為甲基環(huán)戊基醚：正庚烷＝1:2

將iii(99.0g)的粉末懸浮于于甲基環(huán)戊基醚:正庚烷＝1:2(1200ml)中并置于2l三頸瓶中,加熱至70攝氏度保溫，每間隔2小時取樣核磁共振分析監(jiān)測反應進度至ii占比大于95％，在第24小時達到ii占比≥95％。直接將溶劑蒸干得到iii的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1800ml重結(jié)晶得到純品白色固體粉末71.3克(收率72％)。

表征數(shù)據(jù)同實例3

實施例8、i的制備，x為氯，溶劑為甲基環(huán)戊基醚：正庚烷＝2:1

將iii(97.0g)的粉末懸浮于于甲基環(huán)戊基醚:正庚烷＝2:1(1200ml)中并置于2l三頸瓶中,加熱至70攝氏度保溫，每間隔2小時取樣核磁共振分析監(jiān)測反應進度至ii占比大于95％，在第18小時達到ii占比≥95％。直接將溶劑蒸干得到iii的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1800ml重結(jié)晶得到純品白色固體粉末79.5克(收率82％)。

表征數(shù)據(jù)同實例3

實施例9、i的制備，x為氯，溶劑正庚烷

將iii(102.0g)的粉末懸浮于于正庚烷(1200ml)中并置于2l三頸瓶中,加熱至70攝氏度保溫，每間隔2小時取樣核磁共振分析監(jiān)測反應進度至ii占比大于95％，在第36小時達到ii占比≥95％。直接將溶劑蒸干得到iii的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1800ml重結(jié)晶得到純品白色固體粉末66.3克(收率65％)。

表征數(shù)據(jù)同實例3

實施例10、i的制備，x為氯，溶劑為甲基環(huán)戊基醚

將iii(105g)的粉末懸浮于于甲基環(huán)戊基醚(1200ml)中并置于2l三頸瓶中,加熱至60攝氏度保溫，每間隔2小時取樣核磁共振分析監(jiān)測反應進度至ii占比大于95％，在第24小時達到ii占比≥95％。直接將溶劑蒸干得到iii的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1800ml重結(jié)晶得到純品白色固體粉末86.0克(收率82％)。

表征數(shù)據(jù)同實例3

實施例11、i的制備，x為氯，溶劑為甲基環(huán)戊基醚

將iii(96g)的粉末懸浮于于甲基環(huán)戊基醚(1200ml)中并置于2l三頸瓶中,加熱至80攝氏度保溫，每間隔2小時取樣核磁共振分析監(jiān)測反應進度至ii占比大于95％，在第8小時達到ii占比≥95％。直接將溶劑蒸干得到iii的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1800ml重結(jié)晶得到純品白色固體粉末68.2克(收率71％)。

表征數(shù)據(jù)同實例3

實施例12、i的制備，x為氯，溶劑為甲苯

將iii(105g)的粉末懸浮于于甲苯(1200ml)中并置于2l三頸瓶中,加熱至70攝氏度保溫，每間隔2小時取樣核磁共振分析監(jiān)測反應進度至ii占比大于95％，在第72小時達到ii占比≥95％。直接將溶劑蒸干得到iii的粗品，用二氯甲烷：正庚烷＝1:1800ml重結(jié)晶得到純品白色固體粉末65.0克(收率62％)。

表征數(shù)據(jù)同實例3。