本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的合成技術領域，具體涉及一種具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基類化合物的制備方法。
背景技術：
促性腺激素在人體中表現(xiàn)出重要的生理機能，比如新陳代謝、體溫調節(jié)和生殖過程。它是由下丘腦合成和分泌的，通過誘導垂體中促卵泡激素(fsh)/黃體生成激素(lh)的分泌，并進一步誘導卵巢中各級卵泡的生長發(fā)育及排卵。fsh為糖蛋白激素，有α和β亞單位合成后各自釋放入血、相結合后方可發(fā)揮其生物作用。最早發(fā)現(xiàn)fshr轉錄產(chǎn)物是在胚胎期14.5天的男性和20.5天的女性的胚胎性腺中。這些轉錄初期產(chǎn)物并不完整，只表達在受體的細胞外部分，完整全長得mrna在數(shù)天后出現(xiàn)。孕10-13周胎兒垂體開始分泌fsh和黃體生成激素，兒童4歲后及青春期血液中fsh水平緩慢上升，至性成熟期fsh出現(xiàn)月經(jīng)周期內(nèi)規(guī)律性波動，到圍絕經(jīng)期雌二醇水平降低、伴隨fsh水平升高。fsh是哺乳動物生殖過程中的核心激素，在胎兒性分化、胎兒期卵子峰發(fā)生和卵泡閉鎖、性成熟期卵泡的發(fā)生發(fā)育和成熟、顆粒細胞芳香化酶活化和雄激素向雌激素的轉化、生殖周期的調節(jié)中起到不可替代的關鍵作用。fsh對靶器官的作用主要由fsh受體(fshr)所介導。研究表明，fshr不僅只表達于性腺，也在骨骼、前列腺、卵巢表面上皮等其它組織的表達。fsh在體內(nèi)水平過高，會導致骨質流失，一些激素依賴性疾病，如卵巢癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、卵巢過度刺激綜合征等，都受fsh影響很大；通過抑制fsh的分泌，可以進而抑制性腺分泌性激素，導致血中疾病依賴性激素水平降低，抑制癌細胞的生長或預防、緩解、治療其他病癥；例如，西曲瑞克就是按照該機理對卵巢癌發(fā)揮抗增殖效應。我們根據(jù)目前已有的fsh受體抑制劑藥物分子，對其結構進行優(yōu)化得到了一系列新型的fsh受體抑制劑藥物分子，并對其進行了相關活性測試。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明解決的技術問題是提供了一種合成方法簡單、分子結構新穎且對fsh受體作用效果較好的具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基類化合物及其制備方法。
本發(fā)明為解決上述技術問題采用如下技術方案，具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基類化合物，其特征在于結構式為
本發(fā)明為解決上述技術問題采用如下技術方案，具有生物活性的苯并哌啶并苯胺基類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟為：
a、2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯和2-碘苯硼酸在催化劑四(三苯基膦)鈀的作用下經(jīng)過取代反應得到2’-碘-5-硝基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯；
b、2’-碘-5-硝基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯在催化劑還原鐵粉的作用下經(jīng)過硝基還原反應得到2’-碘-5-氨基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯；
c、2’-碘-5-氨基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯在催化劑亞硝酸鈉的作用下經(jīng)過氨基還原氧化反應得到2’-碘-5-羥基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯；
d、3-羥基-4-甲氧基甲苯和2-溴丙烷發(fā)生取代反應得到3-異丙氧基-4-甲氧基甲苯；
e、3-異丙氧基-4-甲氧基甲苯在催化劑鐵粉的作用下發(fā)生1位和6位溴代反應得到3-異丙氧基-4-甲氧基-6-溴芐溴；
f、2’-碘-5-羥基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯與3-異丙氧基-4-甲氧基-6-溴芐溴在羥基氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石的作用下發(fā)生取代反應得到5-(2-溴-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘聯(lián)苯-2-甲酸甲酯；
g、5-(2-溴-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘聯(lián)苯-2-甲酸甲酯在苯環(huán)氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石的作用下進行分子內(nèi)成環(huán)反應得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯；
h、3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯在堿性溶液中水解后再進行酸化得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸；
i、3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸在氫化鋁鋰的作用下經(jīng)羧基氧化還原反應得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇；
j、3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇與對甲基磺酰氯進行羥基活化保護反應得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯；
k、3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯與胺基化合物發(fā)生取代反應得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基-n-胺基化合物；
l、3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基-n-胺基化合物在催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀和碳酸銫的作用下發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應得到8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-苯并吡喃并苯基并哌啶并苯-n-胺基化合物。
進一步優(yōu)選，所述的2’-碘-5-羥基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯的具體合成過程為：(1)在反應容器中將2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯、2-碘苯硼酸和碳酸鉀加入到體積比為10:1的dme與水的混合溶液中，氮氣保護下于室溫攪拌30min，再加入催化劑四(三苯基膦)鈀，在氮氣保護下攪拌均勻，升高溫度至100℃反應直至tlc監(jiān)控原料反應完全，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入二氯甲烷中，再用純凈水洗滌兩次，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，再經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到2’-碘-5-硝基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯；(2)在反應容器中將催化劑還原鐵粉加入到冰乙酸中，升溫至85℃后攪拌反應45min，在氮氣保護下加入溶有2’-碘-5-硝基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯的冰乙酸溶液，滴加完后于85℃反應直至tlc監(jiān)控原料反應完全，然后通過硅藻土過濾反應液，硅藻土用熱的冰乙酸進行洗滌，在真空條件下蒸除反應溶劑，加入飽和碳酸氫鈉，再用乙酸乙酯萃取反應液三次，合并有機相，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，濃縮得到2’-碘-5-胺基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯；(3)在反應容器中于0℃將2’-碘-5-胺基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯加入到質量濃度為5％的稀硫酸中，攪拌10min后再滴加溶有氧化催化劑亞硝酸鈉的水溶液，滴加完后保持溫度繼續(xù)反應1h，再升溫至60℃反應直至tlc監(jiān)控原料反應完全，然后冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取反應液三次，合并有機相，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到2’-碘-5-羥基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯。
進一步優(yōu)選，所述的3-異丙氧基-4-甲氧基-6-溴芐溴的具體合成過程為：(1)在反應容器中將3-羥基-4-甲氧基甲苯和2-溴丙烷加入到無水處理的dmf中，再加入碳酸鉀，升溫至回流反應直至tlc監(jiān)控原料反應完全，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入到水中，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有機相，最后蒸除溶劑后得到3-異丙氧基-4-甲氧基甲苯；(2)在反應容器中將3-異丙氧基-4-甲氧基甲苯加入到冰乙酸中，再加入定位催化劑鐵粉，在室溫條件下滴加溴素，30min滴加完，升溫至40℃反應直至tlc監(jiān)控原料反應完全，真空下蒸除溶劑冰乙酸，濃縮物中加入質量濃度為20％的氫氧化鈉溶液，過濾反應液，濾液用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，有機相再經(jīng)過無水硫酸鈉干燥后濃縮得到3-異丙氧基-4-甲氧基-6-溴-芐溴。
進一步優(yōu)選，步驟f的具體合成過程為：在反應容器中將2’-碘-5-羥基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯和3-異丙氧基-4-甲氧基-6-溴芐溴加入到干燥的丙酮中，再加入羥基氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石，加熱至回流反應直至tlc監(jiān)控原料反應完全，在真空條件下蒸除反應溶劑，濃縮物加入到二氯甲烷中，再用純凈水洗滌有機相三次，分出有機相，在真空條件下蒸除溶劑后得到粗品，再經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到純品5-(2-溴-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘聯(lián)苯-2-甲酸甲酯。
進一步優(yōu)選，步驟g的具體合成過程為：在反應容器中將5-(2-溴-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘聯(lián)苯-2-甲酸甲酯和碳酸鉀加入到二甲基乙酰胺中，在n2保護下加入苯環(huán)氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石，往反應體系中持續(xù)通入n2，同時排出n2，使其保持一個穩(wěn)定流通環(huán)境，室溫攪拌30min后密閉反應容器，將反應容器放置在微波反應器中，加熱到100℃反應直至tlc監(jiān)控原料反應完全，從微波反應器中取出反應容器并加入純凈水淬滅反應，再用乙酸乙酯萃取反應液三次，合并有機相，再用無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，最后經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯。
進一步優(yōu)選，步驟h的具體合成過程為：在反應容器中將3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯加入到乙醇中，再加入溶有氫氧化鈉的水溶液，升溫至70℃反應直至tlc監(jiān)控原料反應完全，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入到水中，再用乙酸乙酯洗滌水相三次，水相用稀鹽酸溶解調節(jié)ph為3，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有機相后蒸除溶劑得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸。
進一步優(yōu)選，步驟i的具體合成過程為：在反應容器中將3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸加入到無水thf中，反應溫度降低至-60℃，滴加氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液，保持溫度繼續(xù)反應2h，再升溫至0℃反應2h，加入冰水淬滅反應，抽濾反應液，濾液用乙酸乙酯萃取多次，合并有機相蒸除溶劑后得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇。
進一步優(yōu)選，步驟j的具體合成過程為：在反應容器中將3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇、對甲基磺酰氯和碳酸鉀加入到dmf中，升溫至80℃反應直至tlc監(jiān)控原料反應完全，加入純凈水淬滅反應，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，再經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯。
進一步優(yōu)選，步驟k的具體合成過程為：在反應容器中將3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯加入到乙腈中，再加入胺基化合物，機械攪拌，加熱至70℃反應直至tlc監(jiān)控原料反應完全，減壓蒸出溶劑乙腈，再加入正己烷，冷卻至-5℃，攪拌過程中有大量固體析出，過濾反應液得到固體，并用冷甲苯洗滌，濾餅烘干后得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基-n-胺基化合物。
進一步優(yōu)選，步驟l的具體合成過程為：在反應容器中將3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基-n-胺基化合物加入到吡啶中，再加入催化劑三(二亞芐基丙酮)二鈀和碳酸銫，升溫至回流反應，氮氣保護反應體系，tlc監(jiān)控原料反應完全，將反應液靜置片刻，傾出上層液，液渣用乙醇加熱萃取，趁熱過濾，濾液和前液合并，冷卻后析出黃色片狀晶體，抽濾烘干后得到8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-苯并吡喃并苯基并哌啶并苯-n-胺基化合物。
本發(fā)明合成工藝簡單且成本低廉，經(jīng)過活性測試可知制得的8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-苯并吡喃并苯基并哌啶并苯-n-胺基化合物藥物分子對fsh受體的作用效果較好，有望進一步推廣應用。
具體實施方式
以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。
實施例1
在反應瓶中，把2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯5.0g、2-碘苯硼酸4.0g和碳酸鉀5g加入到體積比為10:1的dme與水的混合溶液120ml中，氮氣保護下室溫攪拌30min；，再加入催化劑四(三苯基膦)鈀1g，在氮氣保護下攪拌均勻，緩慢升高溫度至100℃，反應14h后tlc監(jiān)控原料反應完全，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入二氯甲烷中，再用純凈水50ml洗滌兩次，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑，再經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到純凈的2’-碘-5-硝基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4.9g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.41(s,1h),8.23(d,j＝2.4hz,1h),8.16(d,j＝8.6hz,1h),7.57-7.50(m,2h),7.41-7.31(m,2h),3.72(s,3h)。
實施例2
在反應瓶中，把還原鐵粉5g加入到冰乙酸70ml中，升溫至85℃后攪拌反應45min，在氮氣保護下緩慢加入溶有2’-碘-5-硝基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯6g的冰乙酸溶液70ml，滴加完后在85℃條件下繼續(xù)反應2h，tlc監(jiān)控原料反應完全后通過硅藻土進行過濾反應液，硅藻土再用一定量的熱的冰乙酸進行洗滌，在真空條件下蒸除反應溶劑，加入一定量的飽和碳酸氫鈉，再用乙酸乙酯萃取反應液三次，合并有機相，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，濃縮得到純凈的2’-碘-5-胺基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯5.1g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.72(d,j＝8.6hz,1h),7.41-7.35(m,1h),7.24(d,j＝8.6hz,2h),7.18(s,1h),6.63(s,1h),6.45(s,1h),6.02(s,2h),3.54(s,3h)。
實施例3
在反應瓶中，在溫度為0℃條件下，把2’-碘-5-胺基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯5.0g加入到質量濃度為5％的稀硫酸100ml中，攪拌10min后，再緩慢滴加溶有亞硝酸鈉2.0g的水溶液20ml，滴加完后保持溫度繼續(xù)反應1h，再緩慢升溫至60℃反應8h，tlc監(jiān)控原料反應完全后冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取反應液三次，合并有機相，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到純凈的2’-碘-5-羥基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯3.9g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:10.45(s,1h),7.84(d,j＝8.6hz,1h),7.45-7.38(m,1h),7.37-7.20(m,3h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),6.72(s,1h),3.59(s,3h)。
實施例4
在反應瓶中，把3-羥基-4-甲氧基甲苯10g和2-溴丙烷10g加入到無水處理的dmf100ml中，再加入碳酸鉀15g，緩慢升溫至回流反應24h，tlc監(jiān)控原料反應完全，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入到水中，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有機相，最后蒸除溶劑后得到產(chǎn)品3-異丙氧基-4-甲氧基甲苯13g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.31-7.28(m,1h),7.17-7.12(m,2h),5.08-5.01(m,1h),4.57-4.47(m,2h),4.34(d,j＝8.0hz,2h),3.75(s,3h),1.28(d,j＝8.0hz,6h)。
實施例5
在反應瓶中，把3-異丙氧基-4-甲氧基甲苯15g加入到冰乙酸100ml中，再加入定位催化劑鐵粉3g，在室溫條件下緩慢滴加溴素8ml，約30min滴加完，升溫至40℃后反應10h，tlc監(jiān)控原料反應完全，真空下蒸除溶劑冰乙酸，濃縮物中加入一定量的質量濃度為20％的氫氧化鈉溶液，過濾反應液，濾液用二氯甲烷萃取三次，合并有機相，有機相再經(jīng)過無水硫酸鈉干燥后濃縮得到3-異丙氧基-4-甲氧基-6-溴-芐溴23g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.29(s,1h),7.20(s,1h),4.72(s,2h),4.61-4.53(m,1h),3.81(s,3h),1.28(d,j＝8.0hz,6h)。
實施例6
在反應瓶中加入二氯化鈀5g，再加入質量比為1:1的甲醇-水混合溶液250ml，再加入羧甲基纖維素鈉1g，用碳酸鈉調節(jié)體系的ph為4.5，加入羥基磷灰石50g，在室溫下攪拌2h后放入高壓釜中，在100kpa，100℃條件下攪拌加氫還原反應2h，減壓抽濾，去離子水洗至中性且經(jīng)硝酸銀溶液檢測無氯離子，在常壓60℃條件下干燥3h得到鈀/羥基磷灰石40g。
實施例7
在反應瓶中，把2’-碘-5-羥基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯10g和3-異丙氧基-4-甲氧基-6-溴芐溴15g加入到干燥的丙酮5000ml中，再加入羥基氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石1g，加熱至回流反應4h，tlc監(jiān)控原料反應完全，在真空條件下蒸除反應溶劑，濃縮物加入到二氯甲烷150ml中，再用純凈水100ml洗滌有機相三次，分出有機相，在真空條件下蒸除溶劑后得到產(chǎn)品粗品，再經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到純凈的5-(2-溴-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘聯(lián)苯-2-甲酸甲酯15g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.47-7.41(m,1h),7.40(s,1h),7.34-7.18(m,5h),7.03(s,1h),5.18(s,2h),4.61-4.53(m,1h),3.81(s,3h),3.62(s,3h),1.28(d,j＝8.0hz,6h)。
實施例8
在反應瓶中，把5-(2-溴-5-異丙氧基-4-甲氧基苯甲醇)-2’-碘聯(lián)苯-2-甲酸甲酯10g和碳酸鉀5g加入二甲基乙酰胺100ml中，在n2保護下加入苯環(huán)氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石1g，往反應體系中不停通入n2，同時排出n2，使其保持一個穩(wěn)定流通環(huán)境，室溫攪拌30min后密閉反應瓶，把其放置在微波反應器中，加熱到100℃反應24h，tlc監(jiān)控原料反應完全；從微波反應器中拿出反應瓶，加入一定量的純凈水淬滅反應，再用乙酸乙酯萃取反應液三次，合并有機相，再用無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，最后經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯7.5g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.57(d,j＝8.0hz,1h),7.68-7.51(m,4h),7.43(s,1h),7.11-7.05(m,3h),5.20(s,2h),4.70(d,j＝12.0hz,1h),3.89(s,3h),3.83(s,3h),1.25(d,j＝8.0hz,6h)。
實施例9
在反應瓶中，把3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯5g加入到乙醇30ml中，再加入溶有氫氧化鈉2.5g的水溶液10ml，升溫至70℃反應1h，tlc監(jiān)控原料反應完全，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入到水中，再用乙酸乙酯30ml洗滌水相三次，水相再用稀鹽酸溶解調節(jié)ph為3，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有機相，最后蒸除溶劑后得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸4.1g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.56(d,j＝8.0hz,1h),7.68-7.51(m,4h),7.43(s,1h),7.11-7.05(m,3h),5.22(s,2h),4.70(d,j＝12.0hz,1h),3.81(s,3h),1.27(d,j＝8.0hz,6h)。
實施例10
在反應瓶中，把3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸10g加入到無水thf200ml中，反應溫度降低至-60℃，緩慢滴加氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液30ml，保持溫度繼續(xù)反應2h，再緩慢升溫至0℃，反應2h，加入一定量的冰水淬滅反應，抽濾反應液，濾液用乙酸乙酯萃取多次，合并有機相蒸除溶劑后得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇7.7g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.61(d,j＝8.0hz,1h),7.71-7.57(m,4h),7.43-7.39(m,2h),7.11-7.15(m,2h),5.22(s,2h),4.70(s,1h),4.53(s,2h),3.81(s,3h),1.21(d,j＝8.0hz,6h)。
實施例11
在反應瓶中，把3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇10g、對甲基磺酰氯5g和碳酸鉀20g加入到dmf，緩慢升溫至80℃，反應8h后tlc監(jiān)控原料反應完全，加入一定量的純凈水淬滅反應，再用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有機相，有機相經(jīng)無水硫酸鈉30g干燥后蒸除溶劑得到純凈的3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯8.4g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.87-7.55(m,5h),7.39-7.09(m,3h),5.09(s,2h),4.56(s,1h),4.31(s,2h),3.79(s,3h),3.13(s,3h),1.25-1.20(m,6h)。
實施例12
反應瓶中，把3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯10g加入到乙腈150ml中，再加入鄰羥基苯胺12g，機械攪拌，加熱至70℃，反應10h后經(jīng)tlc監(jiān)控[展開劑:pe:ea＝7:1]，原料反應完全，減壓蒸出溶劑乙腈，再加入一定量的正己烷(700ml)，冷卻至-5℃，攪拌過程中逐漸有大量固體析出，過濾反應液得到固體，并用一定量的冷甲苯(200ml)洗滌，濾餅烘干后得到3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基-n-胺基鄰羥基苯9.3g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.04(d,j＝8.0hz,2h),7.91-7.82(m,4h),7.72-7.65(m,2h),7.35-7.21(m,5h),5.16(s,2h),4.34(s,1h),4.17(s,2h),3.92(s,3h),3.22(s,3h),1.27-1.22(m,6h)。
實施例13
在反應瓶中，把3-(2-碘苯)-8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基-n-胺基苯10g加入到吡啶200ml中，再加入三(二亞芐基丙酮)二鈀1g和碳酸銫30g，升溫至回流，氮氣保護反應體系，tlc監(jiān)控原料反應完全，將反應液靜置片刻，緩慢傾出上層液，液渣用乙醇加熱萃取，趁熱過濾，濾液和前液合并，冷卻后析出黃色片狀晶體，抽濾烘干后得到8-異丙氧基-9-甲氧基-6h-苯并吡喃并苯基并哌啶并苯-n-胺基鄰羥基苯7.7g；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.16-8.13(m,2h),7.93-7.85(m,4h),7.79-7.71(m,3h),7.31-7.22(m,4h),5.16(s,2h),4.39(s,1h),4.13(s,2h),3.92(s,3h),3.25(s,3h),1.21(d,j＝8.0hz,6h)。
實施例14
抗腫瘤活性測試
收集生長期前列腺癌細胞du145，以mts法測定一下化合物的抗癌活性，將細胞以適當濃度(每毫升4×104個細胞)加到96孔細胞培養(yǎng)板中(含10％胎小牛血清得培養(yǎng)液配成單個細胞懸液)，培養(yǎng)24小時后，在37℃、體積濃度為5％的co2條件下與不同濃度的化合物作用72小時，然后將mts(最終質量濃度2mg/ml)和dms(最終摩爾濃度30μm)的混合物直接加入含細胞的培養(yǎng)基中，繼續(xù)置培養(yǎng)箱孵育4h。作用4h后，棄去上清液，每孔加入150μldmso，振蕩，細胞存活率通過其對mts作用的代謝物在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀490nm波長下的吸收率測定
初步生物活性測試表明，該類化合物在前列腺癌細胞du145對癌細胞均有抑制作用。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種新型fsh拮抗劑及其制備方法，這是該類化合物該用途的首次發(fā)現(xiàn)，具有重大的研發(fā)潛力。
以上實施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點，本行業(yè)的技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入本發(fā)明保護的范圍內(nèi)。