本發(fā)明涉及吡唑類化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

1-(5-羥基-3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)-6-甲基-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶-7-醇(下文簡稱tm2002)，是一種蛋白修飾生成抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如1’所示：

tm2002作為一種蛋白修飾物生成抑制劑，沒有其他的蛋白修飾物生成抑制劑(如依達拉奉)的副作用(如維生素b6缺乏癥)，同時對腎起到保護作用。

目前，tm2002的制備都是用吡哆醛(式2’)或其鹽酸鹽，與依達拉奉(式3’)反應(yīng)來制備：

吡哆醛和依達拉奉這兩種原料的制備已經(jīng)較為成熟，但上述的縮合反應(yīng)的條件對tm2002成品的質(zhì)量和收率影響很大：

1、wo2005054205報道，向依達拉奉溶于氫氧化鈉水溶液中，滴加吡哆醛鹽酸鹽水溶液制備tm2002，但未提供產(chǎn)物的收率及純度，僅提供了產(chǎn) 物重結(jié)晶后的收率為6.8％。發(fā)明人重復該實驗，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的收率75％、純度62.1％；

2、reactionofpyridoxalwithphenols：synthesisofnovel1-aryl-substitutedfuropyridines[j]synthesis；vol.47；nb.5；(2015)；p.721-725報道，在乙醇鹽酸溶液中，依達拉奉和吡哆醛鹽酸鹽回流反應(yīng)反應(yīng)10h制備tm2002，其收率為93％，但該文獻未提供產(chǎn)物純度，發(fā)明人重復該實驗，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的純度為96.5％。該方法用乙醇作溶劑，需回流反應(yīng)較長的時間，且后處理繁瑣，相對于wo2005054205的方法成本與能耗更高。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有的吡唑類化合物的制備方法具有收率低、產(chǎn)品純度低、成本高、能耗高等缺陷，因而，本發(fā)明提供了吡唑類化合物的制備方法。該制備方法收率高、產(chǎn)品純度高、成本低、操作方便。

本發(fā)明還提供了一種如式1所述的吡唑類化合物的制備方法，其為方法(1)或方法(2)：

方法(1)：將堿的水溶液加入到“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中，并進行縮合反應(yīng)，得到化合物1即可；

方法(2)：將“化合物3和堿的水溶液”加入到“化合物2和酸的水溶液”中，并進行縮合反應(yīng)，得到化合物1即可；

其中，r¹為c1～c3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)，較佳地為甲基；

r²為三氟甲基、氨基或c1～c3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)，較佳地為甲基；

r³、r⁴、r⁵、r⁶和r⁷獨立地為氫、鹵素(例如氟或氯)或氨基，較佳地，所述的r³、r⁴、r⁵、r⁶和r⁷均為氫。

在所述的方法(1)或(2)中，所述的化合物1可全部或部分地以互變異構(gòu)體的形式存在。

在所述的方法(1)或(2)中，所述的化合物3可全部或部分地以互變異構(gòu)體的形式存在。

在所述的方法(1)中，所述的“堿的水溶液”和所述的“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中的水，與化合物3的體積摩爾比可為該類縮合反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如3～20l/mol(再例如3.4l/mol、5.2l/mol、6l/mol、8.5l/mol、12.5l/mol、14.5l/mol或15.5l/mol)。

在所述的方法(2)中，所述的“化合物3和堿的水溶液”和所述的“化合物2和酸的水溶液”中的水，與化合物3的體積摩爾比可為該類縮合反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如3～20l/mol(再例如3.4l/mol、5.2l/mol、6l/mol、8.5l/mol、12.5l/mol、14.5l/mol或15.5l/mol)。

在所述的方法(1)或(2)中，所述的化合物2與化合物3的摩爾比可為該類縮合反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.00～1.25(再例如1.05或1.20)。

在所述的方法(1)或(2)中，所述的酸可為本領(lǐng)域常規(guī)的酸，例如hcl、硝酸和硫酸中的一種或多種。

在所述的方法(1)或(2)中，所述的酸與所述的化合物2的摩爾比可為該類縮合反應(yīng)常規(guī)的摩爾比(例如0.5～2.0)，可為所述的酸與所述的化合物2剛好中和的摩爾比，例如0.5或1.0。當所述的酸為硫酸時，所述的摩爾比可為大于等于0.5；當所述的酸為hcl和/或硝酸時，所述的摩爾比可為大于等于1.0。

在所述的方法(1)或(2)中，所述的堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿，例如無機堿和/或有機堿。所述的無機堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的無機堿，例如氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉中的一種或多種，較佳地為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉中的一種或多種，更佳地為碳酸鉀和/或碳酸鈉。所述的有機堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的有機堿，例如nh3。

在所述的方法(1)或(2)中，所述的堿與酸的摩爾比可為該類縮合反應(yīng)常規(guī)的摩爾比(例如0.5～2.0)，較佳地為所述的堿和所述的酸剛好中和的摩爾比。例如，當所述的酸為hcl、所述的堿為碳酸鈉時，所述的堿和所述的酸的摩爾比為0.5。

在所述的方法(1)或(2)中，所述的加入的速率一般以保持所述的縮合反應(yīng)的反應(yīng)液的ph平穩(wěn)有序變化為準(例如平穩(wěn)上升)，例如每小時ph值提升0.5～2.5(再例如1.0、1.5或2.0)。

在所述的方法(1)或(2)中，一般而言，反應(yīng)液各處的ph均一(例如不出現(xiàn)局部ph與反應(yīng)液平均ph的差值過大的情況)。

在所述的方法(1)或(2)中，所述的加入的過程中，所述的縮合反應(yīng)的溫度可為0-30℃(例如10-20℃)。

在所述的方法(1)中，所述的堿的水溶液的濃度可為0.1mol/l～1mol/l，例如0.2mol/l或0.23mol/l。

在所述的方法(1)中，所述的“化合物2、化合物3和酸的水溶液”中所述的化合物2的濃度可為0.1mol/l～1mol/l，例如0.34mol/l或0.49mol/l。

在所述的方法(2)中，所述的“化合物3和堿的水溶液”中所述的化合物3的濃度可為0.1mol/l～1mol/l，例如0.27mol/l。

在所述的方法(2)中，所述的“化合物2和酸的水溶液”中所述的化合物2的濃度可為0.1mol/l～1mol/l，例如0.49mol/l。

在所述的方法(1)或(2)中，所述的加入結(jié)束后，所述的縮合反應(yīng)的溫度可為0-30℃(例如10-20℃)。

在所述的方法(1)或(2)中，所述的加入結(jié)束后，所述的縮合反應(yīng)的 進程一般可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物3不再反應(yīng)時為反應(yīng)終點。經(jīng)本發(fā)明特別優(yōu)選，當所述的化合物3的物質(zhì)的量為0.02～0.4mol時，所述的加入結(jié)束后，繼續(xù)反應(yīng)的時間可為2～6h(例如4h)。

本發(fā)明還提供了一種如式1所述的吡唑類化合物的制備方法，其包括下述步驟：在水中，將化合物2與化合物3進行縮合反應(yīng)，得到化合物1即可；所述的縮合反應(yīng)的反應(yīng)液的ph為2.5～6.5，或者，所述的縮合反應(yīng)的反應(yīng)液的ph由1.5～2.5變?yōu)?.0～7.0；

其中，r¹為c1～c3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)，較佳地為甲基；

r²為三氟甲基、氨基或c1～c3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)，較佳地為甲基；

r³、r⁴、r⁵、r⁶和r⁷獨立地為氫、鹵素(例如氟、氯)或氨基，較佳地，所述的r³、r⁴、r⁵、r⁶和r⁷均為氫。

本發(fā)明中，所述的化合物1可全部或部分地以互變異構(gòu)體的形式存在。

本發(fā)明中，所述的化合物3可全部或部分地以互變異構(gòu)體的形式存在。

本發(fā)明中，所述的水與化合物3的體積摩爾比可為該類縮合反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如3～20l/mol(再例如3.4l/mol、5.2l/mol、6l/mol、8.5l/mol、12.5l/mol、14.5l/mol、15.5l/mol)。

本發(fā)明中，所述的化合物2與化合物3的摩爾比可為該類縮合反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.00～1.25(再例如1.05或1.20)。

本發(fā)明中，所述的縮合反應(yīng)的溫度可為0-30℃(例如10-20℃)。

本發(fā)明中，所述的縮合反應(yīng)的進程一般可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物3不再反應(yīng)時為反應(yīng)終點。

本發(fā)明中，所述的“縮合反應(yīng)的反應(yīng)液的ph為2.5～6.5”可以是指反應(yīng)液的ph恒定地為2.5～6.5中的任一點(例如5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、6.0或6.5)，也可以是指在ph為2.5～6.5范圍內(nèi)波動(例如5.5～5.7或6.5～5.6)。

其中，所述的“ph恒定為2.5～6.5中的任一點”可通過本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)手段控制，例如加入緩沖鹽(再例如鄰苯二甲酸氫鉀，其水溶液的濃度可為0.05mol/l)等。

本發(fā)明中，所述的“縮合反應(yīng)的反應(yīng)液的ph由1.5～2.5變?yōu)?.0～7.0”里，所述的ph“1.5～2.5”可為2.0；所述的ph“5.0～7.0”可為5.3、5.4、5.5、5.6或6.0；所述的“ph由1.5～2.5變?yōu)?.0～7.0”可為由2.0變?yōu)?.3、由2.0變?yōu)?.4、由2.0變?yōu)?.5、由2.0變?yōu)?.6、或、由2.0變?yōu)?.0；其可通過本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)手段控制。本發(fā)明特別優(yōu)選通過下述任一的投料方式控制：

投料方式(1)：將堿的水溶液加入到“所述的化合物2、所述的化合物3和酸的水溶液”中；

投料方式(2)：將“所述的化合物3和堿的水溶液”加入到“所述的化合物2和酸的水溶液”中。

其中，所述的投料方式(1)或(2)中，所述的酸可為本領(lǐng)域常規(guī)的酸，例如hcl、硝酸和硫酸中的一種或多種。

其中，所述的投料方式(1)或(2)中，所述的酸與所述的化合物2的摩爾比可為該類縮合反應(yīng)常規(guī)的摩爾比(例如0.5～2.0)，例如所述的酸與所述的化合物2剛好中和的摩爾比(再例如0.5或1.0)。當所述的酸為硫酸時，所述的摩爾比可為大于等于0.5；當所述的酸為hcl和/或硝酸時，所述的摩爾比可為大于等于1.0。

其中，所述的投料方式(1)或(2)中，所述的堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿，例如無機堿和/或有機堿。所述的無機堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉中的一種或多種，較佳地為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉中的一種或多種，更佳地為碳酸鉀和/或碳酸鈉。所述的有機堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的有機堿，例如nh3。

其中，所述的投料方式(1)或(2)中，所述的堿與酸的摩爾比可為該類縮合反應(yīng)常規(guī)的摩爾比(例如0.5～2.0)，較佳地為所述的堿和所述的酸剛好中和的摩爾比。例如，當所述的酸為hcl、所述的堿為碳酸鈉時，所述的酸和所述的堿的摩爾比為2。

其中，所述的投料方式(1)或(2)中，所述的加入的速率一般以保持反應(yīng)液的ph平穩(wěn)有序變化為準(例如平穩(wěn)上升)，例如每小時ph值提升0.5～2.5(再例如1.0、1.5或2.0)。

其中，所述的投料方式(1)或(2)中，一般而言，反應(yīng)液各處的ph均一(例如不出現(xiàn)局部ph與反應(yīng)液平均ph的差值過大的情況)。

其中，所述的投料方式(1)或(2)中，所述的加入的過程中，所述的縮合反應(yīng)的溫度可為0-30℃(例如10-20℃)。

其中，所述的投料方式(1)里，所述的堿的水溶液的濃度可為0.1mol/l～1mol/l，例如0.2mol/l或0.23mol/l。

其中，所述的投料方式(1)里，所述的“所述的化合物2、所述的化合物3和酸的水溶液”中所述的化合物2的濃度可為0.1mol/l～1mol/l，例如0.34mol/l或0.49mol/l。

其中，所述的投料方式(2)里，所述的“所述的化合物3和堿的水溶液”中所述的化合物3的濃度可為0.1mol/l～1mol/l，例如0.27mol/l。

其中，所述的投料方式(2)里，所述的“所述的化合物2和酸的水溶液”中所述的化合物2的濃度可為0.1mol/l～1mol/l，例如0.49mol/l。

其中，當使用所述的投料方式(1)或(2)時，所述的加入結(jié)束后，所 述的縮合反應(yīng)的溫度可為0-30℃(例如10-20℃)。

其中，當使用所述的投料方式(1)或(2)時，所述的加入結(jié)束后，所述的縮合反應(yīng)的進程一般可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物3不再反應(yīng)時為反應(yīng)終點。經(jīng)本發(fā)明特別優(yōu)選，當所述的化合物3的物質(zhì)的量為0.02～0.4mol時，所述的加入結(jié)束后，繼續(xù)反應(yīng)的時間為2～6h(例如4h)。

發(fā)明人在研發(fā)中發(fā)現(xiàn)，室溫下依達拉奉(70g，402mmol)，吡哆醛鹽酸鹽(97.5g，479mmol)和水(1400ml)混合后(即實施例1的部分操作)，并未檢測到有明顯的產(chǎn)物生成，也即在室溫時ph為2.0條件下縮合反應(yīng)不反應(yīng)或者反應(yīng)速率極慢。同時，實施例1～9的收率、純度均較好，可以推知ph為2.5～6.5有利于縮合反應(yīng)。

本發(fā)明還提供了一種如式1所述的吡唑類化合物的制備方法，其包括下述步驟：將“化合物2和酸的水溶液”加入到“化合物3和堿的水溶液”中，并進行縮合反應(yīng)，得到化合物1即可；所述的加入結(jié)束后，所述的縮合反應(yīng)繼續(xù)反應(yīng)的時間為2小時；

其中，r¹為c1～c3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)，較佳地為甲基；

r²為三氟甲基、氨基或c1～c3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)，較佳地為甲基；

r³、r⁴、r⁵、r⁶和r⁷獨立地為氫、鹵素(例如氟或氯)或氨基，較佳地，所述的r³、r⁴、r⁵、r⁶和r⁷均為氫。

在所述的縮合反應(yīng)中，所述的化合物1可全部或部分地以互變異構(gòu)體的形式存在。

在所述的縮合反應(yīng)中，所述的化合物3可全部或部分地以互變異構(gòu)體的形式存在。

在所述的縮合反應(yīng)中，所述的“化合物3和堿的水溶液”和所述的“化合物2和酸的水溶液”中的水，與化合物3的體積摩爾比可為該類縮合反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如3～20l/mol(再例如3.4l/mol、5.2l/mol、6l/mol、8.5l/mol、12.5l/mol、14.5l/mol、15.5l/mol)。

在所述的縮合反應(yīng)中，所述的化合物2與化合物3的摩爾比可為該類縮合反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.00～1.25(再例如1.05或1.20)。

在所述的縮合反應(yīng)中，所述的酸可為本領(lǐng)域常規(guī)的酸，例如hcl、硝酸和硫酸中的一種或多種。

在所述的縮合反應(yīng)中，所述的酸與所述的化合物2的摩爾比可為該類縮合反應(yīng)常規(guī)的摩爾比(例如0.5～2.0)，可為所述的酸與所述的化合物2剛好中和的摩爾比，例如0.5或1.0。當所述的酸為硫酸時，所述的摩爾比可為0.5；當所述的酸為hcl和/或硝酸時，所述的摩爾比可為1.0。

在所述的縮合反應(yīng)中，所述的堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿，例如無機堿和/或有機堿。所述的無機堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉中的一種或多種，較佳地為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉中的一種或多種，更佳地為碳酸鉀和/或碳酸鈉。所述的有機堿可為本領(lǐng)域常規(guī)的有機堿，例如nh3。

在所述的縮合反應(yīng)中，所述的堿與酸的摩爾比可為該類縮合反應(yīng)常規(guī)的摩爾比(例如0.5～2.0)，較佳地為所述的堿和所述的酸剛好中和的摩爾比。例如，當所述的酸為hcl、所述的堿為碳酸鈉時，所述的酸和所述的堿的摩爾比為2。

在所述的縮合反應(yīng)中，一般而言，反應(yīng)液各處的ph均一(例如不出現(xiàn)局部ph與反應(yīng)液平均ph的差值過大的情況)。

在所述的縮合反應(yīng)中，所述的加入時的溫度可為0-30℃(例如10-20℃)。

在所述的縮合反應(yīng)中，所述的“化合物3和堿的水溶液”中所述的化合物3的濃度可為0.1mol/l～1mol/l，例如0.27mol/l。

在所述的縮合反應(yīng)中，所述的“化合物2和酸的水溶液”中所述的化合物2的濃度可為0.3mol/l～2.5mol/l，例如2.4mol/l。

在所述的縮合反應(yīng)中，所述的加入結(jié)束后，所述的縮合反應(yīng)的溫度可為0-30℃(例如10-20℃)。

在所述的縮合反應(yīng)中，所述的化合物3的物質(zhì)的量為0.02mol。

在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

本發(fā)明中，反應(yīng)溫度是指反應(yīng)液的溫度。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進步效果在于：該制備方法收率高、產(chǎn)品純度高、成本低、操作方便。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

本發(fā)明實施例中，產(chǎn)物純度使用hplc方法檢測，面積歸一法計算。

本發(fā)明實施例中，各溶液的ph使用ph計測定。

本發(fā)明實施例中，所述的室溫是指20～30℃。

本發(fā)明實施例中，產(chǎn)物的ms和nmr數(shù)據(jù)均如下所示：

ems-msm/z：324.1[m+h]⁺。

¹h-nmr(400mhz，cdcl3+cf3cooh)δ：2.35(s，3h，ch3)，2.68(s，3h，ch3)，5.32-5.43(m，2h，ch2)，6.64(s，1h，ch)，7.26-7.51(m，7h)，8.10(s，1h)。

實施例1

在3l反應(yīng)瓶內(nèi)加依達拉奉(70g，402mmol)，吡哆醛鹽酸鹽(97.5g，479mmol)，水(1400ml)，冰水浴下攪拌，此時該溶液的ph為2.04，在10～20℃滴加碳酸鈉水溶液(25.4g溶于1040ml水中，240mmol)，用時2～3h滴完，此時反應(yīng)液的ph為5.5，升至室溫攪拌2h，過濾，水洗濾餅，烘干得粗品129.5g(400.5mmol)，純度98.5％，收率99％。

實施例2

在反應(yīng)瓶內(nèi)加依達拉奉(3.5g，20mmol)，加吡哆醛鹽酸鹽(4.9g，24mmol)，加水(70ml)，此時該溶液的ph為2.04，冰水浴下(10～20℃)滴加0.1m氫氧化鈉(0.96g，24mmol，溶于240ml水中)，滴加結(jié)束后反應(yīng)液的ph為5.3，室溫繼續(xù)攪拌2h，過濾，得粗品5.2g(16mmol)，純度86.4％，收率80％。

實施例3

在2l反應(yīng)瓶內(nèi)加依達拉奉(40g，230mmol)，吡哆醛鹽酸鹽(56g，275mmol)，水(560ml)，此時該溶液的ph為2.04，冰水浴下攪拌，在10～20℃滴加與碳酸氫鈉水溶液(23.2g溶于1400ml水中，276mmol)的混合液，用時2～3h滴完，此時反應(yīng)液的ph為6.0，升至室溫攪拌2h，過濾，水洗濾餅，烘干得粗品70.5g(218mmol)，純度98.2％，收率95％。

實施例4

在3l反應(yīng)瓶內(nèi)加依達拉奉(70g，402mmol)，吡哆醛鹽酸鹽(97.5g，479mmol)，水(1400ml)，冰水浴下攪拌，此時該溶液的ph為2.04，在10～20℃滴加碳酸鈉水溶液(25.4g溶于1040ml水中，240mmol)，用時2～3h滴完，此時反應(yīng)液的ph為6.0，繼續(xù)在10～20℃反應(yīng)6h，過濾，水洗濾餅，烘干得粗品126.0g(389.9mmol)，純度95.2％，收率97％。

實施例5

在2l反應(yīng)瓶內(nèi)加吡哆醛鹽酸鹽(56g，275mmol)，水(560ml)，冰水浴下攪拌，此時該溶液的ph為2.01，在10～20℃滴加依達拉奉(40g，230mmol) 與碳酸鈉水溶液(14.6g溶于840ml水中，138mmol)的混合液(該溶液ph為8.7)，用時2～3h滴完，反應(yīng)液ph為5.6，升至室溫攪拌2h，過濾，水洗濾餅，烘干得粗品71.1g(220mmol)，純度98.1％，收率96％。

實施例6

在反應(yīng)瓶內(nèi)加吡哆醛鹽酸鹽(4.9g，24mmol)，加水(50ml)，此時該溶液的ph為2.01，冰水浴下(10～20℃)滴加依達拉奉(3.5g，20mmol)與0.1m氫氧化鈉(0.96g溶于240ml水中，24mmol)的混合液(該溶液ph為12.1)，滴加結(jié)束后，反應(yīng)液ph為5.4，室溫攪拌2h，過濾，得粗品5.2g(16mmol)，純度88.7％，收率80％。

實施例7

在反應(yīng)瓶內(nèi)加吡哆醛鹽酸鹽(4.9g，24mmol)，加水(50ml)，冰水浴下(10～20℃)先滴加氫氧化鈉(0.96g溶于24ml水中，24mmol)，此時溶液ph為6.5，再加入依達拉奉(3.5g，20mmol)，加完后反應(yīng)液ph為5.6，室溫攪拌2h，過濾，得粗品5.4g(16.7mmol)，純度75.8％，收率83％。

實施例8

在反應(yīng)瓶內(nèi)加依達拉奉(3.5g，20mmol)，水(70ml)，冰水浴下(10～20℃)，此時依達拉奉水溶液ph為5.5，滴加經(jīng)堿中和的吡哆醛水溶液＜事先將吡哆醛鹽酸鹽(4.9g，24mmol)，加水(10ml)加氫氧化鈉(0.96g溶于24ml水中，24mmol)中和，該溶液ph為6.5＞，加完后反應(yīng)液ph為5.7，室溫攪拌2h，過濾，得粗品5.5g(17mmol)，純度73.2％，收率85％。

實施例9

在反應(yīng)瓶內(nèi)加依達拉奉(3.5g，20mmol)，加0.1m氫氧化鈉(0.8g，20mmol，溶于200ml水中)，該溶液ph為12.1，室溫攪拌(20-30℃)下滴加溶于水(10ml)的吡哆醛鹽酸鹽(4.9g，24mmol，其ph為2.01)，滴加結(jié)束后反應(yīng)液ph為6.2，室溫攪拌2h，過濾，得粗品5.4g(17mmol)，純度78.2％，收率85％。

對比例1參照wo2005054205方法

在反應(yīng)瓶內(nèi)加依達拉奉(3.5g，20mmol)，加0.1m氫氧化鈉(0.8g，20mmol，溶于200ml水中)，該溶液ph為12.1，室溫攪拌下(20-30℃)滴加溶于水(10ml)的吡哆醛鹽酸鹽(4.9g，24mmol，其ph為2.01)，滴加結(jié)束后反應(yīng)液ph為6.3，攪拌30min，冷至4℃冷卻過夜，次日過濾，得粗品5.1g(15mmol)，純度62.1％，收率75％。

對比例2參照synthesis；vol.47；p.721-725方法

在反應(yīng)瓶內(nèi)加依達拉奉(3.5g，20mmol)，加吡哆醛鹽酸鹽(4.1g，20mmol)，加乙醇(40ml)，加濃鹽酸(4ml)，加熱至回流10h，冷至室溫，過濾，濾餅用乙醚(40ml)洗1次，用丙酮(40ml)洗1次，得5.7g，純度97.2％，收率80％。濾液減壓濃縮，再用乙醚(40ml)洗3次，用丙酮(40ml)洗3次，得1.1g，純度93.3％，收率15％。