本發(fā)明涉及到一種氨基酸多吡啶銅配合物的制備方法及其應(yīng)用前景，該配合物對所選腫瘤細(xì)胞株具有良好的抗癌活性，且對蛋白酶體活性具有一定的抑制作用，因此可作為一種潛在應(yīng)用價值的靶向蛋白酶體的抗腫瘤或抗癌藥物。

背景技術(shù)：

癌癥是一大類惡性腫瘤的統(tǒng)稱，是當(dāng)前危及人類生命的最主要疾病之一。上世紀(jì)60年代末，順鉑以其優(yōu)異抗腫瘤作用，帶動了科學(xué)界對金屬配合物的藥理機(jī)能的進(jìn)一步深入研究。隨之眾多新的高效、低毒、具有抗癌性能的金屬配合物被不斷合成出來，并逐步投入臨床應(yīng)用。其中，順鉑，卡鉑等鉑類抗腫瘤藥物以優(yōu)異的抗癌性能成為抗癌藥物的主力軍。然而由于作用靶點(diǎn)為DNA，缺乏對腫瘤細(xì)胞的選擇性，導(dǎo)致極大的胃腸道和血液毒副作用，加之順鉑不能口服和嚴(yán)重的耐藥性，限制了其臨床廣泛應(yīng)用。故醫(yī)藥化學(xué)家試圖開發(fā)靶點(diǎn)不用于鉑類或者多靶點(diǎn)的其他金屬基化合物以提高對腫瘤細(xì)胞的選擇性，以克服鉑類藥物的缺陷，擴(kuò)大臨床抗腫瘤譜。釕的配合物毒性低，同時易被腫瘤組織吸收，被視為最具有前景的抗癌藥物之一。近年來一些釕的化合物陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。銅是人體所需的重要必需元素，作為生物體內(nèi)一些結(jié)構(gòu)和催化中心的輔助因子參與體內(nèi)多個生物反應(yīng)過程。近年來發(fā)現(xiàn)金屬配合物尤其是銅配合物對腫瘤細(xì)胞中蛋白酶體有強(qiáng)抑制作用且能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而對正常細(xì)胞毒性很小，這為開發(fā)金屬配合物作為靶向藥物提供了依據(jù)。

多吡啶類配體具有較強(qiáng)的σ給電子能力及π受電子能力，本身具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，能夠與多種金屬形成穩(wěn)定的配合物，可以中和金屬離子的正電荷，提高配合物的親脂性，還能夠插入DNA或與蛋白發(fā)生氧化還原反應(yīng)，且其配合物易于被細(xì)胞攝入，在DNA結(jié)構(gòu)探針、DNA分子光開關(guān)、DNA示蹤試劑、DNA斷裂試劑以及抗癌藥物等方面有極大的應(yīng)用前景；氨基酸作為載體，可以增加化合物水溶性，減低毒性，由于癌變細(xì)胞對氨基酸的需求量比正常細(xì)胞大得多，因而借助氨基酸分子的引入，就可能將抗癌基團(tuán)運(yùn)載到癌細(xì)胞內(nèi)，從而提高到達(dá)靶標(biāo)的有效劑量，增大殺傷癌細(xì)胞的選擇性。

基于以上研究背景，本發(fā)明將氨基酸結(jié)構(gòu)引入多吡啶銅配合物中，一方面利用氨基酸的水溶性，通過構(gòu)建不同的分子骨架來調(diào)控脂水分配系數(shù)，提高多吡啶銅配合物的水溶性，以改變配合物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的活性；另一方面，借助腫瘤細(xì)胞對氨基酸的親和性，增加配合物的靶向性。本發(fā)明設(shè)計合成氨基酸多吡啶銅配合物，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，測定了其對腫瘤細(xì)胞生長增殖的抑制作用和對蛋白酶體活性的抑制作用，以期獲得新型金屬基靶向抗腫瘤藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種氨基酸多吡啶銅配合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明是新型金屬配合物型抗癌藥物。目標(biāo)化合物對MCF-7、SMMC-7721、K562、A549和SGC-7901細(xì)胞具有良好的抗癌活性，且對蛋白酶體活性有一定抑制作用，本發(fā)明制備方法簡單，可靠。

本發(fā)明提供的氨基酸多吡啶銅配合物的化學(xué)式分別為[Cu(OH-PIP)(Phe)Cl]·3H₂O 1、[Cu(OH-PIP)(Gly)(H₂O)]NO₃·2H₂O 2、[Cu(OH-PIP)(Ala)(Cl)]3、[Cu(OH-PIP)(Met)](PF₆)·2H₂O 4、[Cu(OH-PIP)(Gln)(H₂O)](Cl)·3H₂O 5，其中OH-PIP為4-(1-氫-咪唑[4,5-f][1,10]菲咯啉-2-基)苯酚，Phe為苯丙氨酸，Gly為甘氨酸，Met為蛋氨酸，Ala為丙氨酸，Gln為谷氨酰胺，PF₆為六氟磷酸根。

銅配合物1晶體屬于正交晶系，空間群為P2₁2₁2，晶胞參數(shù)為α＝90°,β＝90°，γ＝90°，Z＝2，單胞體積

銅配合物2晶體屬于三斜晶系，空間群為P-1，晶胞參數(shù)為α＝74.112(9)°,β＝70.602(8)°，γ＝72.277(9)°，Z＝2，單胞體積

銅配合物3晶體屬于三斜晶系，空間群為P-1，晶胞參數(shù)為α＝82.402(6)°,β＝75.485(6)°，γ＝69.805(5)°，Z＝2，單胞體積銅配合物4晶體屬于單斜晶系，空間群為C2/c，晶胞參數(shù)為α＝90.00°,β＝104.930(3)°，γ＝90.00°，Z＝8，單胞體積

銅配合物5晶體屬于單斜晶系，空間群為P2₁/c，晶胞參數(shù)為α＝90.00(6)°,β＝95.958(7)(6)°，γ＝90.00(5)°，Z＝4，單胞體積

本發(fā)明提供的銅配合物1-5的制備方法包括如下步驟：將等摩爾的氨基酸和堿溶于等體積的水和醇混合溶液中，常溫攪拌下加入等摩爾的金屬銅鹽，回流攪拌2-5小時，再加等摩爾的六氟磷酸鹽，室溫攪拌1-4小時，過濾，濾液室溫緩慢揮發(fā)，2-6周后，析出適合X-射線分析的綠色晶體，收集檢測。

所述的堿包括三乙胺，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀。

所述的醇包括甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇。

所述的鹽包括氯化銅，氯化亞銅，碳酸銅，硝酸銅，高氯酸銅。

所述的六氟磷酸鹽包括六氟磷酸鋰，六氟磷酸鈉，六氟磷酸鉀，六氟磷酸銨。

所述銅配合物1的結(jié)構(gòu)為：基本單元由一個[Cu(OH-PIP)(Phe)Cl]和三個游離的水分子組成。一個Cu原子與一個OH-PIP配體的2個N原子，苯丙氨酸配體的一個O和N原子，以及一個Cl原子形成的五配位構(gòu)型。根據(jù)Addison-Reedijk幾何學(xué)計算，Cu離子的配位構(gòu)型為四方錐(τ＝0.10)。其赤道平面由OH-PIP的兩個N原子和苯丙氨酸的N和O原子構(gòu)成，Cl離子占據(jù)軸向位置，單元結(jié)構(gòu)圖見圖1。

所述銅配合物2的結(jié)構(gòu)為：基本單元由一個[Cu(OH-PIP)(Gly)(H₂O)]⁺陽離子，一個硝酸根陰離子和兩個游離的水分子組成。一個Cu原子與一個OH-PIP配體的2個N原子，甘氨酸配體的一個O和N原子，以及一個水分子O原子形成的五配位構(gòu)型。根據(jù)Addison-Reedijk幾何學(xué)計算，Cu離子的配位構(gòu)型為四方錐(τ＝0.02)。其赤道平面由OH-PIP的兩個N原子和氨基酸的N和O原子構(gòu)成，水的O原子占據(jù)軸向位置，單元結(jié)構(gòu)圖見圖2。

所述銅配合物3的結(jié)構(gòu)為：基本單元由一個[Cu(OH-PIP)(Ala)(Cl)]組成。一個Cu原子與一個OH-PIP配體的2個N原子，丙氨酸配體的一個O和N原子，以及一個Cl原子形成的五配位構(gòu)型。根據(jù)Addison-Reedijk幾何學(xué)計算，Cu離子的配位構(gòu)型為四方錐(τ＝0.08)。其赤道平面由OH-PIP的兩個N原子和氨基酸的N和O原子構(gòu)成，Cl原子占據(jù)軸向位置，單元結(jié)構(gòu)圖見圖3。

所述銅配合物4的結(jié)構(gòu)為：基本單元由一個[Cu(OH-PIP)(Met)]⁺陽離子，一個六氟磷酸根陰離子和兩個游離的水分子組成。一個Cu原子與一個OH-PIP配體的2個N原子，蛋氨酸配體的一個O和N原子，以及另外一個蛋氨酸的O原子形成的五配位構(gòu)型。根據(jù)Addison-Reedijk幾何學(xué)計算，Cu離子的配位構(gòu)型為四方錐(τ＝0.003)。其赤道平面由OH-PIP的兩個N原子和蛋氨酸的N和O原子構(gòu)成，另外一個蛋氨酸的O原子占據(jù)軸向位置，單元結(jié)構(gòu)圖見圖4。

所述銅配合物5的結(jié)構(gòu)為：基本單元由一個[Cu(OH-PIP)(Gln)(H₂O)]⁺陽離子，一個Cl離子和三個游離的水分子組成。一個Cu原子與一個OH-PIP配體的2個N原子，谷氨酰胺配體的一個O和N原子，以及一個O原子形成的五配位構(gòu)型。根據(jù)Addison-Reedijk幾何學(xué)計算，Cu離子的配位構(gòu)型為四方錐(τ＝0.08)。其赤道平面由OH-PIP的兩個N原子和氨基酸的N和O原子構(gòu)成，O原子占據(jù)軸向位置，單元結(jié)構(gòu)圖見圖5。

本發(fā)明提供的氨基酸多吡啶銅配合物用于抗腫瘤或癌癥治療領(lǐng)域。

本發(fā)明是以O(shè)H-PIP為主配體，含有豐富的π電子和N配位點(diǎn)，以不同結(jié)構(gòu)的氨基酸為輔助配體，可與銅離子螯合配位，使用常規(guī)的溶劑合成法，可得到目標(biāo)配合物。本發(fā)明的銅配合物對MCF-7、SMMC-7721、K562、A549和SGC-7901細(xì)胞具有良好的抗癌活性，且對蛋白酶體具有一定的抑制作用，因此是一種潛在應(yīng)用價值的靶向抗癌藥物，本發(fā)明制備方法簡單，可靠。

附圖說明

圖1：銅配合物1的單元結(jié)構(gòu)圖。

圖2：銅配合物2的單元結(jié)構(gòu)圖。

圖3：銅配合物3的單元結(jié)構(gòu)圖。

圖4：銅配合物4的單元結(jié)構(gòu)圖。

圖5：銅配合物5的單元結(jié)構(gòu)圖。

圖6：銅配合物1-5濃度為10μmol/L時的對蛋白酶體作用的熒光值。

圖7：銅配合物1-5濃度為10μmol/L時對蛋白酶體作用的抑制率。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

銅配合物1的合成：

將0.5mmol的氨基酸和0.5mmol堿溶于20mL水和20mL醇混合溶液中，常溫攪拌下加入0.5mmol的氯化銅，回流攪拌3小時，過濾，再加0.5mmol六氟磷酸銨，繼續(xù)室溫反應(yīng)1小時，過濾，濾液室溫緩慢揮發(fā)，3周后，析出適合X-射線分析的綠色晶體，產(chǎn)率約為48％(以銅鹽計算)。元素分析結(jié)果(％)，實(shí)驗(yàn)值：C,54.80；H,4.62；N,11.40.理論值(C₂₈H₂₈N₅O₅ClCu)：C,54.81；H,4.60；N,11.41，結(jié)果與理論值基本一致。

實(shí)施例2

銅配合物2的合成：

將0.5mmol的氨基酸和0.5mmol堿溶于20mLl水和20mL醇混合溶液中，常溫攪拌下加入0.5mmol的硝酸銅，回流攪拌3小時，過濾，再加0.5mmol六氟磷酸銨，繼續(xù)室溫反應(yīng)1小時，過濾，濾液室溫緩慢揮發(fā)，3周后，析出適合X-射線分析的綠色晶體，產(chǎn)率約為41％(以銅鹽計算)，元素分析結(jié)果(％)，實(shí)驗(yàn)值：C,44.54；H,3.95；N,14.85.理論值(C₂₁H₂₂N₆O₉Cu)：C,44.56；H,3.92；N,14.85.結(jié)果與理論值基本一致。

實(shí)施例3

銅配合物3的合成：

將0.5mmol的氨基酸和0.5mmol堿溶于20mL水和20mL醇混合溶液中，常溫攪拌下加入0.5mmol的氯化銅，回流攪拌3小時，過濾，再加0.5mmol六氟磷酸銨，繼續(xù)室溫反應(yīng)1小時，過濾，濾液室溫緩慢揮發(fā)，3周后，析出適合X-射線分析的綠色晶體，產(chǎn)率約為43％(以銅鹽計算)。元素分析結(jié)果(％)，實(shí)驗(yàn)值：C,52.90；H,3.65；N,14.01.理論值(C₂₂H₁₈N₅O₃ClCu)：C,52.91；H,3.63；N,14.02，結(jié)果與理論值基本一致。

實(shí)施例4

銅配合物4的合成：

將0.5mmol的氨基酸和0.5mmol堿溶于20mL水和20mL醇混合溶液中，常溫攪拌下加入0.5mmol的硝酸銅，回流攪拌3小時，過濾，再加0.5mmol六氟磷酸銨，繼續(xù)室溫反應(yīng)1小時，過濾，濾液室溫緩慢揮發(fā)，3周后，析出適合X-射線分析的綠色晶體，產(chǎn)率約為38％(以銅鹽計算)。元素分析結(jié)果(％)，實(shí)驗(yàn)值：C,52.90；H,3.65；N,14.01.理論值(C₂₄H₂₆N₅O₅SPF₆Cu)：C,40.88；H,3.71；N,9.93，結(jié)果與理論值基本一致。

實(shí)施例5

銅配合物5的合成：

將0.5mmol的氨基酸和0.5mmol堿溶于20mL水和20mL醇混合溶液中，常溫攪拌下加入0.5mmol的氯化銅，回流攪拌3小時，過濾，再加0.5mmol六氟磷酸銨，繼續(xù)室溫反應(yīng)1小時，過濾，濾液室溫緩慢揮發(fā)，3周后，析出適合X-射線分析的綠色晶體，產(chǎn)率約為38％(以銅鹽計算)。元素分析結(jié)果(％)，實(shí)驗(yàn)值：C,52.90；H,3.65；N,14.01.理論值(C₂₄H₂₉N₆O₈ClCu)：C,45.86；H,4.65；N,13.37，結(jié)果與理論值基本一致。

銅配合物1-5的結(jié)構(gòu)參數(shù)見表1-6。

實(shí)施例6

銅配合物1-5對幾種癌細(xì)胞的選擇性實(shí)驗(yàn)：

MTT(噻唑蘭)法是一種檢測細(xì)胞存活和生的方法。該實(shí)驗(yàn)基本原理是：噻唑蘭可透過活細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，活細(xì)胞線粒體中的琥珀脫氫酶能使外源性MTT還原為難溶于水的藍(lán)紫色的Formazan結(jié)晶并沉淀在細(xì)胞中，結(jié)晶物能被DMSO溶解，用酶標(biāo)儀檢測570nm處的吸光度值，可間接反映活細(xì)胞數(shù)量。該方法常用于大量的抗腫瘤藥物篩選、細(xì)胞毒性試驗(yàn)以及腫瘤放射敏感性測定等。具有靈敏度高、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)過程：

我們利用MTT法測定了配合物對體外MCF-7、SMMC-7721、K562、A549和SGC-7901細(xì)胞生長的抑制能力。其基本步驟是：將細(xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板，每孔2×10⁵個細(xì)胞，6復(fù)孔。5％CO₂，37℃下孵育24h后，不同濃度藥物加入相應(yīng)孔板中作用腫瘤細(xì)胞48h，同時設(shè)置對照孔(細(xì)胞、相同濃度的藥物溶解介質(zhì)、培養(yǎng)液、MTT、二甲基亞砜)，并且每組設(shè)定3復(fù)孔。每孔加入MTT(5mg·mL^-1)20μL，繼續(xù)培養(yǎng)4h，小心吸棄上層清液，加二甲基亞砜(100μL/孔)，輕微震蕩，室溫反應(yīng)0.5h，用酶標(biāo)儀檢測570nm處的吸光度值，然后分析數(shù)據(jù)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

不同濃度的配合物1作用于上述癌細(xì)胞48小時后，發(fā)現(xiàn)對上述癌細(xì)胞的抑制作用有顯著差別，對SGC-7901細(xì)胞作用較強(qiáng)，其半數(shù)抑制率IC₅₀值為3.50μg·mL^-1，對MCF-7和A549細(xì)胞作用相當(dāng)，而對SMMC-7和K562細(xì)胞作用較弱，IC₅₀值均大于100μg·mL^-1，數(shù)據(jù)見表7。

不同濃度的配合物2作用于上述癌細(xì)胞48小時后，發(fā)現(xiàn)對上述癌細(xì)胞的抑制作用有顯著差別，對MCF-7、SMMC-7721、K562、A549和SGC-7901細(xì)胞的IC₅₀值為2.69-65.25μg·mL^-1，其中對SGC-7901作用最強(qiáng)，對MCF-7和A549細(xì)胞作用相當(dāng)，而對SMMC-7721作用相對最弱，數(shù)據(jù)見表8。

不同濃度的配合物3作用于上述癌細(xì)胞48小時后，發(fā)現(xiàn)對上述癌細(xì)胞的抑制作用有顯著差別，對MCF-7、SMMC-7721、K562、A549和SGC-7901細(xì)胞的IC₅₀值為2.18-22.26μg·mL^-1，其中對SGC-7901細(xì)胞作用最強(qiáng)，而對SMMC-7721細(xì)胞作用相對最弱，數(shù)據(jù)見表9。

不同濃度的配合物4作用于上述癌細(xì)胞48小時后，發(fā)現(xiàn)對上述癌細(xì)胞的抑制作用有明顯差別，對MCF-7、SMMC-7721、K562、A549和SGC-7901細(xì)胞的IC₅₀值為2.49-65.97μg·mL^-1，其中對SGC-7901細(xì)胞作用最強(qiáng)，而對SMMC-7721細(xì)胞作用相對最弱，數(shù)據(jù)見表10。

不同濃度的配合物5作用于上述癌細(xì)胞48小時后，發(fā)現(xiàn)對上述癌細(xì)胞的抑制作用有顯著差別，對MCF-7、SMMC-7721、K562、A549和SGC-7901細(xì)胞的IC₅₀值為0.08-19.80μg·mL^-1，其中對K562細(xì)胞作用最強(qiáng)，其次是SGC-7901細(xì)胞，而對SMMC-7721細(xì)胞作用相對最弱，數(shù)據(jù)見表11。

從上述評價結(jié)果看出，配合物5對上述五種腫瘤細(xì)胞作用都較強(qiáng)，尤其是對K562細(xì)胞作用最強(qiáng)，其IC₅₀值達(dá)到0.083μg·mL^-1；配合物3對MCF-7細(xì)胞的活性最高，而其他四個配合物對MCF-7細(xì)胞的活性相當(dāng)；配合物1對SMMC7721和K562細(xì)胞的活性最差，半數(shù)抑制率均超過100μg·mL^-1；配合物2和4對MCF-7和SMMC-7721細(xì)胞的活性相當(dāng)，而對K562細(xì)胞，配合物2活性要高于配合物4。配合物1-5均對SGC-7901細(xì)胞的IC₅₀值均低于4μg·mL^-1，而對SMMC-7721細(xì)胞相對最弱，說明該類化合物對腫瘤細(xì)胞具有選擇性。

實(shí)施例7

銅配合物1-5抑制蛋白酶體活性的體外評價實(shí)驗(yàn)：

實(shí)驗(yàn)方法：蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性是通過測定細(xì)胞釋放的AMC基團(tuán)的量來計算得出的。向含有一定量的20S蛋白酶體的100μL緩沖液中(20mMTris–HCl,pH 7.5)分別加入不同濃度的配合物或不加藥處理，再加10μmol·L^-1糜蛋白酶樣活性底物Suc-LLVY-AMC，37℃孵育2小時，用酶標(biāo)儀監(jiān)測熒光活性(激發(fā)波長為365nm，發(fā)射波長為460nm)，硼替佐米組作為陽性對照組。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

如圖6所示，配合物1-5釋放的熒光強(qiáng)度與陽性對照相比均明顯減少，其中硼替佐米的熒光強(qiáng)度最低，這說明我們的化合物的蛋白酶體抑制活性是弱于陽性藥，但從結(jié)果可以看出釋放的熒光減少的幅度均超過50％，這說明配合物1-5的IC₅₀值均小于10μmol·L^-1，這些化合物具有一定的蛋白酶體抑制活性。

通過定量計算發(fā)現(xiàn)，結(jié)果如圖7所示，陽性藥抑制了超過90％的蛋白酶體活性，而配合物1-5在給藥濃度為10μmol·L^-1時，抑制率均超過60％，證明我們設(shè)計合成的化合物對該酶也具備相當(dāng)?shù)囊种苹钚?，可以作為蛋白酶體抑制劑進(jìn)行抗腫瘤藥物開發(fā)。

實(shí)施例8

銅配合物1-5抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體活性的評價實(shí)驗(yàn)：

實(shí)驗(yàn)方法：

用相應(yīng)配合物處理MCF-7腫瘤細(xì)胞后，PBS洗滌細(xì)胞，加細(xì)胞裂解液，震蕩裂解細(xì)胞，離心，收集上清。取10μg細(xì)胞提取物37℃條件下，與20μmol·L^-1熒光多肽底物Suc-LLVY-AMC在100μL緩沖液中共孵育1小時，利用酶標(biāo)儀測定水解的AMC基團(tuán)的產(chǎn)物的熒光。激發(fā)波長為365nm，發(fā)射波長為460nm。其中，陰性對照組為DMSO，陽性對照組為硼替佐米。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

如表12所示，配合物1-5在終濃度為6.67μg·mL^-1時抑制率均大于50％，初步認(rèn)為該化合物具有蛋白酶體活性抑制作用，對MCF-7細(xì)胞中的蛋白酶體活性抑制作用與陰性對照組相比均有顯著性差異(P＜0.01)。

表1銅配合物1-5的晶體結(jié)構(gòu)的主要數(shù)據(jù)

表2銅配合物1晶體的主要鍵長和鍵角

表3銅配合物2晶體的主要鍵長和鍵角

表4銅配合物3晶體的主要鍵長和鍵角

表5銅配合物4晶體的主要鍵長和鍵角

表6銅配合物5晶體的主要鍵長和鍵角

表7不同濃度的銅配合物1對五種腫瘤細(xì)胞株的抑制作用及其IC₅₀值

“-”indicates the complex has no inhibitory effect on the tumor cell proliferation.

表8不同濃度的銅配合物2對五種腫瘤細(xì)胞株的抑制作用及其IC₅₀值

“-”indicates the complex has no inhibitory effect on the tumor cell proliferation.

表9不同濃度的銅配合物3對五種腫瘤細(xì)胞株的抑制作用及其IC₅₀值

“-”indicates the complex has no inhibitory effect on the tumor cell proliferation.

表10不同濃度的銅配合物4對五種腫瘤細(xì)胞株的抑制作用及其IC₅₀值

“-”indicates the complex has no inhibitory effect on the tumor cell proliferation.

表11不同濃度的銅配合物5對五種腫瘤細(xì)胞株的抑制作用及其IC₅₀值

“-”indicates the complex has no inhibitory effect on the tumor cell proliferation.

表12銅配合物1-5對蛋白酶體活性的抑制作用

**compared to NS p＜0.01。